骨科手術(shù)中納布啡的應(yīng)用研究進(jìn)展范文

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［關(guān)鍵詞］納布啡；骨科；安定鎮(zhèn)痛；手術(shù)；綜述

隨著國(guó)內(nèi)老齡化社會(huì)的到來(lái)，骨科手術(shù)的患者開(kāi)始趨于高齡化。患者多合并有各類心腦血管疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病、肺功能減退等。對(duì)于麻醉藥物影響呼吸循環(huán)的不良反應(yīng)更為敏感，在藥物的選擇上需要更加謹(jǐn)慎。此外，快速康復(fù)理念提出了通過(guò)優(yōu)化患者的圍手術(shù)期管理，達(dá)到減少術(shù)后并發(fā)癥，加速患者康復(fù)進(jìn)程的目的［1］。麻醉藥物在患者的圍手術(shù)期管理中占據(jù)著極其重要的位置，良好的鎮(zhèn)痛效應(yīng)加上更少的不良反應(yīng)才能有效地優(yōu)化圍手術(shù)期管理，實(shí)現(xiàn)患者的快速康復(fù)。目前，麻醉鎮(zhèn)痛類藥物主要為μ型阿片類受體的激動(dòng)劑，在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)多伴隨呼吸抑制、循環(huán)抑制、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、排尿困難等不良反應(yīng)［2］，在臨床的使用中會(huì)帶來(lái)諸多管理上的不便，也影響了患者的術(shù)后康復(fù)。納布啡不同于常規(guī)阿片類鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛作用主要來(lái)源于κ受體的激動(dòng)，再通過(guò)部分μ受體拮抗減弱μ受體的相應(yīng)不良反應(yīng)，將更加有利于臨床患者的管理。

1基礎(chǔ)藥理

1．1鎮(zhèn)痛原理

目前，阿片類受體是人體內(nèi)主要的鎮(zhèn)痛相關(guān)受體，主要分為了μ、κ、δ、σ受體四大類。納布啡作為半合成的κ受體激動(dòng)劑／部分μ受體拮抗劑的復(fù)合物，與μ、κ、δ受體具有相對(duì)較高的親和力，而與σ受體無(wú)明顯的親和力［3］。但在鎮(zhèn)痛的作用受體探究上，在拮抗了μ受體以后，再度運(yùn)用納布啡時(shí)，其鎮(zhèn)痛作用并無(wú)明顯減弱，以此證實(shí)了納布啡的鎮(zhèn)痛作用是以κ受體為主［4］。κ受體的編碼基因?yàn)镺PRK1，在人類染色體的8q11．2位上，在人體的大腦、脊髓、外周均有廣泛的表達(dá)，提示了κ受體在中樞與外周均有可能參與鎮(zhèn)痛作用。中樞系統(tǒng)中κ受體在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、伏核、前額皮質(zhì)、海馬體、紋狀體、杏仁核、藍(lán)斑、黑質(zhì)、中縫背核、下丘腦等處均有高表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元前后如多巴胺、谷氨酸、γ氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)以達(dá)到鎮(zhèn)痛效應(yīng)［5］。而在外周鎮(zhèn)痛效應(yīng)上，κ受體主要通過(guò)2個(gè)方面起作用，其一是κ受體在C類感覺(jué)纖維上的表達(dá)直接抑制了該類神經(jīng)纖維痛覺(jué)信號(hào)的活化與對(duì)疼痛的敏感化傳導(dǎo)起到鎮(zhèn)痛作用，其二則是炎癥抑制效應(yīng)間接減緩了炎性疼痛［6］。

1．2附加效應(yīng)

κ受體由于在延髓的表達(dá)區(qū)域不同于μ受體，因此并沒(méi)有明顯的呼吸抑制作用。但是納布啡的μ受體親和效應(yīng)及部分μ受體拮抗效應(yīng)，使其具有呼吸抑制效果的同時(shí)具有劑量達(dá)到30mg／70kg時(shí)即出現(xiàn)的天花板效應(yīng)（即使劑量大于30mg／70kg，呼吸抑制效果也不會(huì)繼續(xù)加重）［7］。納布啡的κ受體激動(dòng)效應(yīng)同樣具有鎮(zhèn)靜效果，可以有效減少其余鎮(zhèn)靜藥物的用量，達(dá)到降低不良反應(yīng)（如呼吸抑制）的發(fā)生。心血管抑制效應(yīng)已被證實(shí)未發(fā)生。相較于芬太尼、嗎啡等μ受體激動(dòng)劑，在使用納布啡以后，患者心率、血壓、右心房壓力、肺動(dòng)脈壓力、左心房壓力、心指數(shù)及射血分?jǐn)?shù)等均不會(huì)有明顯的變化。即使患者存在心血管疾病如冠心病，其血壓也不會(huì)有明顯變化［8］。惡心、嘔吐在芬太尼類藥物的使用中較為常見(jiàn)，許多患者甚至因此不得不終止藥物的使用。而在納布啡使用過(guò)程中該類不良反應(yīng)發(fā)生率較低，說(shuō)明其能為患者提供更加舒適的鎮(zhèn)痛體驗(yàn)［9］。成癮性歷來(lái)是阿片類受體應(yīng)用中的一大難題之一。國(guó)外由于的泛濫，已戒毒或正在戒毒中的人員在使用μ受體阿片類藥物時(shí)容易誘發(fā)復(fù)吸，使國(guó)外醫(yī)生在應(yīng)用該類藥物時(shí)極為頭痛。納布啡中的κ受體激動(dòng)效應(yīng)在大腦中激活κ受體后能夠有效抑制多巴胺的釋放使得與多巴胺相關(guān)的中腦邊緣獎(jiǎng)勵(lì)途徑及黑痣紋狀體途徑得到抑制，降低藥物依賴性［10］。1．3藥代動(dòng)力納布啡可經(jīng)靜脈、肌肉、皮下、神經(jīng)鞘內(nèi)等多種方式進(jìn)入人體，在靜脈用藥后2～3min開(kāi)始顯效，皮下及肌肉起效時(shí)間通常不會(huì)超過(guò)30min。有效時(shí)間3～6h。納布啡經(jīng)肝臟代謝為無(wú)活性產(chǎn)物后大部分分泌至胃腸道排出體外，小部分運(yùn)輸至腎臟經(jīng)尿液排出體外。

2圍手術(shù)期應(yīng)用

2．1骨科術(shù)前應(yīng)用

由于骨折創(chuàng)傷的存在，傷害持續(xù)的刺激引起外周感受器的興奮閾值降低及脊髓神經(jīng)元興奮性增加［11］。另外，無(wú)論是創(chuàng)傷還是手術(shù)切口均能引起周?chē)M織的炎性反應(yīng)，而炎性反應(yīng)引發(fā)的炎癥因子釋放則又能引起炎癥相關(guān)性疼痛。而通過(guò)超前鎮(zhèn)痛有望抑制外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏化達(dá)到降低術(shù)后患者對(duì)疼痛過(guò)敏感的作用［12］。納布啡作為阿片類受體家族成員，已有研究證明其在超前鎮(zhèn)痛領(lǐng)域中降低炎癥相關(guān)因子及降低術(shù)后疼痛的有效性［13］。而在骨科領(lǐng)域的超前鎮(zhèn)痛也有研究明確了納布啡的有效性與安全性。王仕斌等［14］在中老年骨折患者術(shù)前即給予納布啡20mg，術(shù)后第24、48小時(shí)乃至第72小時(shí)，患者白細(xì)胞介素－10（IL－10）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）和IL－6水平均低于對(duì)照組（給予同體積生理鹽水），同時(shí)視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分在前述各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的評(píng)分也低于對(duì)照組，甚至呼氣末二氧化碳分壓也低于對(duì)照組。術(shù)后認(rèn)知功能障礙一直困擾著麻醉醫(yī)師，其發(fā)病原理仍不清楚，僅能通過(guò)各種辦法降低其發(fā)生率。劉濤等［15］發(fā)現(xiàn)，在麻醉誘導(dǎo)前給予0．2mg／kg納布啡后，老年患者的慢性阻塞性肺疾病（COPD）發(fā)生率相較于未給予的對(duì)照組有了明顯下降。

2．2骨科術(shù)中應(yīng)用

骨科手術(shù)部位多為四肢，在進(jìn)行神經(jīng)阻滯麻醉時(shí)，患者處于清醒狀態(tài)，多焦慮不安，同時(shí)可能出現(xiàn)麻醉效果不全的情況，需加用靜脈鎮(zhèn)痛藥物。右美托咪定無(wú)呼吸抑制，有降低血壓、心率的作用，但鎮(zhèn)痛作用微弱，不能滿足手術(shù)需要，納布啡的鎮(zhèn)靜兼鎮(zhèn)痛效應(yīng)能夠滿足手術(shù)的需要。胡群等［16］對(duì)30例下肢骨折老年患者采用了坐骨神經(jīng)阻滯的同時(shí)靜脈加用納布啡，術(shù)中患者生命體征平穩(wěn)，脈搏、心率無(wú)明顯變化，證實(shí)了其安全性與有效性。在骨科微創(chuàng)手術(shù)靜脈鎮(zhèn)痛方面，以近年來(lái)不斷增多的脊椎內(nèi)窺鏡手術(shù)為例，其麻醉方法主要為靜脈麻醉復(fù)合局部麻醉。患者取俯臥位，常規(guī)的靜脈藥物如舒芬太尼、芬太尼、咪達(dá)唑侖、丙泊酚等均有呼吸及心血管抑制作用，尤其是聯(lián)合使用時(shí)更為明顯。右美托咪定的出現(xiàn)雖然解決了鎮(zhèn)靜的難題，使得患者在手術(shù)過(guò)程中的呼吸抑制率大大降低，但鎮(zhèn)痛依然需要依靠芬太尼類藥物［17］，存在呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)在通過(guò)運(yùn)用納布啡聯(lián)合右美托咪定能夠有效減輕患者的疼痛，緩解患者的焦慮不安。有研究通過(guò)對(duì)比觀察傳統(tǒng)的局部麻醉與右美托咪定聯(lián)合納布啡的靜脈麻醉對(duì)腰椎內(nèi)窺鏡手術(shù)的鎮(zhèn)痛作用與不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，右美托咪定聯(lián)合納布啡組患者在手術(shù)過(guò)程中生命體征更為平穩(wěn)，VAS評(píng)分更低，提示納布啡在腰椎內(nèi)窺鏡手術(shù)中能夠有效地提供鎮(zhèn)痛作用且對(duì)循環(huán)呼吸無(wú)影響［18］，能夠安全有效地應(yīng)用在骨科的靜脈麻醉中。神經(jīng)阻滯歷來(lái)被認(rèn)為對(duì)患者的生理影響小，又能提供完善的術(shù)中鎮(zhèn)痛及肌肉放松效應(yīng)，被廣泛應(yīng)用于骨科的四肢手術(shù)中。隨著超聲引導(dǎo)神經(jīng)阻滯技術(shù)的完善，目前，神經(jīng)阻滯成為了骨科四肢手術(shù)，尤其是老年患者手術(shù)的首選麻醉方式。局部麻醉藥物入血后毒性較強(qiáng)，在臨床使用中存在劑量上限，限制了神經(jīng)阻滯的效果時(shí)長(zhǎng)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)加入各種佐劑如嗎啡、腎上腺、右美托咪定、地塞米松、哌替啶等能夠有效地延長(zhǎng)神經(jīng)阻滯的起效時(shí)間［19］。納布啡也同樣被證實(shí)了能起到延長(zhǎng)效應(yīng)。CHIRUVELLA等［20］發(fā)現(xiàn)，在29mL的0．375％左旋布比卡因中加入5～10mg稀釋至1mL的納布啡后再行臂叢神經(jīng)阻滯時(shí)，其起效時(shí)間顯著縮短而持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)，同時(shí)隨著劑量的增加其效果更為顯著，但不良反應(yīng)如惡心、嘔吐等發(fā)生也有了一定的增多。硬膜外麻醉與蛛網(wǎng)膜下腔麻醉同樣能夠在給予局部麻醉藥物的同時(shí)加用佐劑以延長(zhǎng)其持續(xù)時(shí)間縮短起效時(shí)間。TIWARI等［21］帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)在使用2．5mL濃度為0．5％的布比卡因中加入1mL含400μg納布啡的無(wú)菌生理鹽水配成的藥液，對(duì)下肢手術(shù)的患者進(jìn)行蛛網(wǎng)膜下腔麻醉后發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)阻滯的起效時(shí)間并無(wú)明顯變化，運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)長(zhǎng)也無(wú)明顯變化，但感覺(jué)阻滯及鎮(zhèn)痛時(shí)間有了顯著延長(zhǎng)。而對(duì)呼吸及循環(huán)幾乎無(wú)影響，術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生率也較低。靜脈內(nèi)區(qū)域性麻醉通過(guò)止血帶阻斷肢體血供后靜脈注射利多卡因達(dá)到麻醉局部肢體的目的，具有起效迅速、麻醉效果好，使用方便，術(shù)野清晰等優(yōu)點(diǎn)。利多卡因?yàn)槎绦幬铮覄┝窟^(guò)多容易引起毒性反應(yīng)，同樣在加入納布啡作為佐劑后能縮短起效時(shí)間并延長(zhǎng)作用時(shí)間。BAKRI等［22］對(duì)需要進(jìn)行上肢手術(shù)的患者在使用止血帶后給予3mg／kg濃度為2％的利多卡因及1mL濃度為10mg／mL的納布啡，能夠顯著降低最初15～30min的止血帶不適感。同時(shí)能夠縮短感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯的起效時(shí)間及延長(zhǎng)它們的恢復(fù)時(shí)間而未出現(xiàn)顯著的不良反應(yīng)。

2．3術(shù)后鎮(zhèn)痛

阿片類受體在術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用已有數(shù)十年之久，在緩解患者手術(shù)疼痛的同時(shí)卻也帶來(lái)了不少的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、嗜睡甚至呼吸抑制危及患者的生命安全［23］。納布啡由于呼吸抑制的天花板效應(yīng)在術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用中相對(duì)于其他阿片類受體具有更高的安全性，而更低的惡心、嘔吐發(fā)生率使得患者更易于接受，同時(shí)其部分μ受體拮抗的能力使得其在聯(lián)合運(yùn)用其他阿片類受體激動(dòng)劑時(shí)能有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率提高鎮(zhèn)痛效果。自控靜脈鎮(zhèn)痛泵（PCIA）是最為常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法，通過(guò)不同鎮(zhèn)痛藥物的聯(lián)合使用能為患者提供更為安全有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛。劉榮等［24］在髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后的PCIA泵中采用了納布啡1mg／kg復(fù)合舒芬太尼1．25μg／kg及托烷司瓊10mg溶于生理鹽水100mL中，背景劑量2mL／h、自控鎮(zhèn)痛給藥量1mL、鎖定時(shí)間20min的設(shè)定。結(jié)果顯示，患者的VAS評(píng)分、Ramsay評(píng)分及患者滿意度均優(yōu)于單獨(dú)使用舒芬太尼組且自控次數(shù)顯著低于舒芬太尼組，而術(shù)后惡心、嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢、尿滯留等不良反應(yīng)發(fā)生率則均低于舒芬太尼組。另外，在PCIA中加入納布啡能有效降低血液中的炎性細(xì)胞因子如IL－6、IL－1、TNF－α、超敏C反應(yīng)蛋白及兒茶酚胺類激素的釋放，達(dá)到減少炎性疼痛因子的作用，間接減輕了患者的疼痛感［25］。目前，納布啡在骨科術(shù)后自控硬膜外鎮(zhèn)痛中尚無(wú)研究證實(shí)其有效性與安全性，但在納布啡作為局部麻醉藥物的佐劑研究中已表明，其對(duì)局部麻醉藥物引起的感覺(jué)缺失及鎮(zhèn)痛效果的延長(zhǎng)效應(yīng)能作為術(shù)后鎮(zhèn)痛的輔助藥物［20］。

3小結(jié)

納布啡作為半合成的κ受體激動(dòng)劑兼部分μ受體拮抗劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的同時(shí)不良反應(yīng)更低的優(yōu)勢(shì)。在骨科以老年患者為主時(shí)能提供更輕的呼吸循環(huán)干擾，帶來(lái)更為安全的術(shù)后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果。同時(shí)，納布啡作為佐劑加入局部麻醉藥物時(shí)能提供更長(zhǎng)的神經(jīng)阻滯效果，甚至在神經(jīng)阻滯、硬膜外麻醉、蛛網(wǎng)膜下腔麻醉及局部麻醉效果欠佳時(shí)能復(fù)合靜脈麻醉藥物使用而不易引起呼吸抑制，心率、血壓下降，惡心，嘔吐等不良反應(yīng)，從而提供更安全、更有效、更舒適的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛以達(dá)到手術(shù)需要的效果。在當(dāng)今老年患者比率逐年增高、快速康復(fù)呼聲提高的情況下，納布啡在臨床中的地位將越發(fā)重要。

作者：牛國(guó)蓊 張建軍 鄭遠(yuǎn)智 李煒 單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科