兒童艾滋病研究現(xiàn)狀范文

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《兒科藥學(xué)雜志》2015年第七期

1兒童AIDS的臨床表現(xiàn)和分期

1．1臨床表現(xiàn)HIV攻擊人體免疫系統(tǒng)，主要侵犯CD4+T淋巴細(xì)胞及富含CD4+T淋巴細(xì)胞的組織，隨著免疫細(xì)胞耗竭，最終發(fā)生免疫缺陷，導(dǎo)致各種機(jī)會(huì)性感染和腫瘤發(fā)生［7］。急性期常常沒(méi)有臨床表現(xiàn)，起病后病情進(jìn)展快，兒童無(wú)癥狀潛伏期較短，為1～2年。若孕婦在妊娠早期感染HIV，胎兒宮內(nèi)發(fā)育受影響而導(dǎo)致發(fā)育異常，甚至胎死腹中，如發(fā)生頭顱畸形，表現(xiàn)為小頭、方形前額、短鼻、鼻梁塌陷、眼裂變小、眼距增寬等［8］，而新生兒AIDS臨床表現(xiàn)不典型。兒童AIDS常見(jiàn)的固有臨床表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩或停滯、體質(zhì)量下降，此外由于HIV破壞免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致各系統(tǒng)器官的機(jī)會(huì)性感染，主要有以下幾個(gè)方面表現(xiàn):(1)感染性疾病，最常見(jiàn)為肺部細(xì)菌感染，尤其對(duì)多糖莢膜細(xì)菌易感，表現(xiàn)為發(fā)熱，反復(fù)慢性咳嗽，易反復(fù)發(fā)生卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎、肺結(jié)核，其他感染如皮膚黏膜真菌感染、病毒(水痘-帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒)感染、原蟲(chóng)感染等。(2)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以HIV直接引起的腦病為主，特征為神經(jīng)系統(tǒng)退化，表現(xiàn)為精神和運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，性情淡漠，認(rèn)知、語(yǔ)言和社會(huì)適應(yīng)能力的獲得延遲或者已獲得能力呈進(jìn)行性下降，痙攣性偏癱或四肢癱，腦病、脊髓病、周圍神經(jīng)炎等［9，10］。(3)血液系統(tǒng)疾病，如貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少等，可出現(xiàn)乏力、皮疹、肝脾腫大等。(4)消化系統(tǒng)疾病，以口腔損害、反復(fù)口腔假絲酵母菌病最多見(jiàn)，其次為腮腺腫大、慢性肝脾腫大及營(yíng)養(yǎng)不良［11］。

1．2臨床分期通常將兒童AIDS分為無(wú)癥狀HIV感染期和AIDS期，而WHO將兒童HIV感染分為四期———Ⅰ期:無(wú)癥狀，持續(xù)性全身淋巴結(jié)腫大綜合征;Ⅱ期:不明原因持續(xù)性肝脾腫大，瘙癢性丘疹，指甲真菌感染，線性牙齦紅斑，廣泛的疣病毒感染，泛發(fā)性傳染性軟疣，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(半年內(nèi)2次或以上)，不明原因持續(xù)性腮腺腫大，帶狀皰疹，反復(fù)或慢性上呼吸道感染(中耳炎、鼻竇炎、扁桃體炎等);Ⅲ期:原因不明的中度營(yíng)養(yǎng)不良，日漸加重，難以糾正及原因不明的慢性腹瀉病，原因不明的持續(xù)發(fā)熱(體溫間歇或連續(xù)性大于37．5℃超過(guò)1個(gè)月)，持續(xù)性口腔念珠菌感染(6～8周齡兒童除外)，口腔毛狀白斑，急性壞死性潰瘍性牙齦炎/牙周炎，淋巴結(jié)結(jié)核，肺結(jié)核，嚴(yán)重的復(fù)發(fā)的細(xì)菌性肺炎，癥狀性淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎，慢性HIV相關(guān)性肺病(包括支氣管擴(kuò)張)，原因不明的貧血(＜8rCcu)，粒細(xì)胞減少癥(＜500/ram3)或慢性血小板減少癥(＜50000/ram3);Ⅳ期:原因不明的嚴(yán)重消耗、發(fā)育遲緩或重度營(yíng)養(yǎng)不良，肺孢子蟲(chóng)肺炎，復(fù)發(fā)性嚴(yán)重的細(xì)菌感染(如膿胸、骨或關(guān)節(jié)感染、腦膜炎)，慢性單純性皰疹感染(口唇或皮膚持續(xù)時(shí)間超過(guò)1個(gè)月或任何內(nèi)臟部位)，肺外結(jié)核，Kaposi肉瘤，食管、氣管、支氣管或肺念珠菌病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)弓形體病，HIV腦病，巨細(xì)胞病毒(CMV)感染，1月齡以上兒童視網(wǎng)膜炎或其他臟器的CMV感染，肺外隱球菌病(包括腦膜炎)，播散性真菌病(如組織胞漿菌病、隱球菌病、球孢子菌病)，慢性隱孢子蟲(chóng)病伴頑固性腹瀉，播散性非結(jié)核分支桿菌感染，腦淋巴瘤或B細(xì)胞非何杰金淋巴瘤，進(jìn)行性多發(fā)性腦白質(zhì)病，HIV相關(guān)性心肌病或腎病［12］。

2兒童AIDS的診斷

2．1實(shí)驗(yàn)室檢查診斷HIV感染和AIDS的實(shí)驗(yàn)檢查包括初篩實(shí)驗(yàn)和確診實(shí)驗(yàn)，主要有免疫學(xué)檢測(cè)方法和病原檢測(cè)方法。

2．1．1免疫學(xué)檢測(cè)方法免疫學(xué)檢測(cè)方法用于直接檢測(cè)HIV抗體，包括常用的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)和快速血清試驗(yàn)(RT)等初篩試驗(yàn)以及蛋白印跡試驗(yàn)(WB)和放射免疫沉淀試驗(yàn)(RIPA)等確診試驗(yàn)。(1)初篩實(shí)驗(yàn):①ELISA的原理是酶結(jié)合物與待測(cè)樣本中相應(yīng)的抗原或抗體結(jié)合成為免疫復(fù)合物，再催化后加入酶底物，從而產(chǎn)生可檢測(cè)的顏色變化，該方法敏感性和特異性均較好，但步驟較多，所需時(shí)間較長(zhǎng)，不適于單標(biāo)本檢測(cè)，適用于大批量標(biāo)本。②RT包括金標(biāo)法和硒標(biāo)法，采用的是層析技術(shù)進(jìn)行固相免疫測(cè)定，試劑穩(wěn)定，但較ELISA敏感性低，適用于單份標(biāo)本檢測(cè)，與之互補(bǔ)［13］。二者在HIV感染后1～3個(gè)月，均可以從血液、血清、血性口腔液、手指針刺或尿液中檢查到抗體［14］，但是因窗口期的存在，不能確定急性感染期。(2)確診實(shí)驗(yàn):①WB的原理是將裂解的病毒蛋白在凝膠電泳中分成不同條帶，轉(zhuǎn)印到醋酸纖維膜上，待測(cè)血清中如有相應(yīng)的抗體就會(huì)與之結(jié)合，加入酶和底物后則呈現(xiàn)陽(yáng)性條帶反應(yīng)，是目前最特異、最敏感的證實(shí)HIV感染的方法，也是國(guó)內(nèi)確診HIV的首選方法。②RIPA采用同位素標(biāo)記的HIV蛋白與待測(cè)血清混合，如有相應(yīng)抗體則產(chǎn)生沉淀，經(jīng)洗脫分離后通過(guò)放射自顯影鑒定，雖然其敏感性和特異性均較WB方法高，但因技術(shù)難度較大且費(fèi)時(shí)而無(wú)法普遍推廣［13］。

2．1．2病原檢測(cè)方法病原檢測(cè)方法包括病毒分離、核酸擴(kuò)增等核酸檢測(cè)方法(NAATS)和p24抗原檢測(cè)。(1)病毒分離一般采取培養(yǎng)外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)的方法，該方法轉(zhuǎn)移性強(qiáng)，不會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性，對(duì)于確認(rèn)抗原/抗體檢測(cè)不確定的個(gè)體和陽(yáng)性母親新生兒是否感染HIV具有重要意義，但是由于對(duì)實(shí)驗(yàn)室生物防護(hù)要求高、費(fèi)時(shí)、花費(fèi)大、易污染等問(wèn)題，不適用于臨床。(2)p24檢測(cè)主要是檢測(cè)核心抗原p24，一般在感染HIV后1～2周即可檢出，但由于p24抗原試驗(yàn)敏感性較低，同時(shí)，沒(méi)有商品化試劑，目前在臨床上也已經(jīng)很少使用［13，15］。(3)核酸檢測(cè)是通過(guò)HIVRNA水平來(lái)反應(yīng)病毒載量，具有很高的靈敏度，能夠在HIV感染的前2周檢測(cè)到病毒核酸，可用于HIV的早期診斷，因而核酸檢測(cè)是目前最常用的病原檢測(cè)方法，而且主要用于新生兒HIV感染的早期診斷［16］。

2．2診斷標(biāo)準(zhǔn)

新生兒從感染HIV母親那里獲得胎傳的HIV抗體大約在出生18個(gè)月后消失，所以＜18個(gè)月的嬰幼兒和≥18月的小兒的診斷方法略有不同。

2．2．1小兒無(wú)癥狀HIV感染的診斷(1)流行病學(xué)史:系HIV感染母親所生的嬰兒，或有輸入未經(jīng)抗HIV抗體檢測(cè)的血液或血液制品史。(2)無(wú)任何臨床癥狀和體征。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查:≥18個(gè)月，HIV抗體陽(yáng)性，經(jīng)確診試驗(yàn)證實(shí)者;患兒血漿中HIVRNA陽(yáng)性。確診標(biāo)準(zhǔn):≥18個(gè)月小兒具有相關(guān)流行病學(xué)史，實(shí)驗(yàn)室檢查中任何1項(xiàng)陽(yáng)性可確診;＜18個(gè)月，具有相關(guān)流行病學(xué)史，2次不同時(shí)間的血漿樣本HIVRNA陽(yáng)性可確診［17］。

2．2．2小兒AIDS的診斷(1)流行病學(xué)史:同無(wú)癥狀HIV感染史。(2)有AIDS的臨床表現(xiàn)。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查HIV抗體陽(yáng)性并經(jīng)確診試驗(yàn)證實(shí)，或患兒血漿HIVRNA陽(yáng)性;外周血CD4+T淋巴細(xì)胞總數(shù)減少，CD4+T細(xì)胞占淋巴細(xì)數(shù)百分比減少(可低于25%，甚至低于15%)。確診標(biāo)準(zhǔn):患兒具有1項(xiàng)或多項(xiàng)臨床表現(xiàn)，≥18個(gè)月患兒HIV抗體陽(yáng)性(經(jīng)確診試驗(yàn)證實(shí))或HIVRNA陽(yáng)性者;＜18個(gè)月患兒2次不同時(shí)間的樣本HIVRNA陽(yáng)性者［17］。

3兒童AIDS的治療

調(diào)查顯示，經(jīng)過(guò)有效的治療，HIV感染者的壽命可基本達(dá)正常人水平［18，19］。兒童AIDS的治療原則包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)、預(yù)防和治療機(jī)會(huì)感染、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、支持療法、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)和心理關(guān)懷等［20］。盡早準(zhǔn)確地進(jìn)行ART對(duì)HIV感染兒童意義重大。兒童開(kāi)始ART的標(biāo)準(zhǔn):＜5歲的嬰幼兒，無(wú)論臨床、免疫學(xué)及病毒負(fù)荷狀況如何，均建議治療;≥5歲的兒童，CD4+T淋巴細(xì)胞總數(shù)低于500/μL或處于臨床Ⅲ期、Ⅳ期，無(wú)論CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)如何均建議治療［21］。目前我國(guó)的抗HIV藥物主要有四類:(1)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NRTIs)，如齊多夫定(AZT)、地丹諾辛(ddI)、扎西他賓(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)等;(2)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors，NNRTIs)，如依非韋倫(EFV)、奈韋拉平(NVP)、地拉韋定(DVD)、羅偉拉特(LVD)等;(3)蛋白抑制劑(Proteininhibitors，PIs)，如茚地那韋(IDV)、奈非那韋(NFV)、利托那韋(RTV)、替拉那韋(TPV)等;(4)融合抑制劑［22，23］。兒童ART經(jīng)歷了單一藥物(1種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)、聯(lián)合用藥(聯(lián)用3～4種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)和雞尾酒療法(Highlyactiveantiretroviraltherapy，HAART)三個(gè)階段［24］。研究［25］顯示，我國(guó)現(xiàn)階段采用的2種NRTI和1種NNRTI的ART對(duì)控制兒童AIDS病情發(fā)展效果十分明顯，能在短時(shí)間內(nèi)控制體內(nèi)HIV復(fù)制。兒童目前推薦的一線方案:(1)AZT或d4T+3TC+NVP/EFV，適用于＞3歲或體質(zhì)量≥10kg且能夠吞服膠囊的兒童;(2)AZT或d4T+3TC+NVP，適用于＜3歲或體質(zhì)量≤10kg或不能吞服膠囊的兒童。替代方案:AZT或d4T+3TC+LVP/RTV［22］。

4兒童AIDS的預(yù)防和預(yù)后

4．1預(yù)防人類控制HIV感染的長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)是發(fā)展安全、有效、廉價(jià)的HIV/AIDS疫苗。理想的疫苗應(yīng)能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生廣譜的中和抗體和CTL免疫應(yīng)答，但是由于HIV變異快、亞型多，以及沒(méi)有合適動(dòng)物模型進(jìn)行效果評(píng)價(jià)，HIV疫苗的研究遇到了極大的困難和挑戰(zhàn)。目前，即使是被認(rèn)為最有效的RV144疫苗，也只能將感染降低31%［26］。因此，在現(xiàn)階段，預(yù)防AIDS最現(xiàn)實(shí)、最有效的方法是針對(duì)其傳播途徑，通過(guò)健康教育和咨詢來(lái)規(guī)范和改變?nèi)藗兊男袨椤橄鼳IDS的母嬰傳播，WHO提出一個(gè)全面的預(yù)防策略［27］:(1)育齡婦女AIDS感染者的初級(jí)預(yù)防;(2)對(duì)意外懷孕的AIDS感染婦女胎兒的預(yù)防;(3)阻止HIV從感染婦女傳染給胎兒;(4)AIDS感染婦女和兒童的治療、護(hù)理及支持。提倡婚前檢查，感染HIV的婦女盡量避免懷孕;已懷孕者，需在孕期、圍產(chǎn)期接受正規(guī)的ART管理［28］，研究［29］表明，在分娩前至少13周開(kāi)始ART能夠最大程度地阻止母嬰傳播;分娩采用擇期剖宮產(chǎn)方式;新生兒出生前后做好預(yù)防處理和藥物阻斷，生后予人工喂養(yǎng)及隨訪觀察［5］。做好兒童AIDS的預(yù)防是控制我國(guó)兒童AIDS的首要環(huán)節(jié)，我們要積極采取相關(guān)措施，保護(hù)好兒童，降低其感染發(fā)病率。

4．2預(yù)后通過(guò)早期適當(dāng)?shù)腁RT，兒童AIDS存活率和生活質(zhì)量均明顯提高，甚至可以長(zhǎng)大至成年［30］。當(dāng)然，我們?nèi)孕杈杩鼓孓D(zhuǎn)錄病毒的毒性和患兒的依從性問(wèn)題，積極改善其免疫功能低下的現(xiàn)狀，并注意預(yù)防感染。

5總結(jié)

兒童AIDS情況隨著人們的關(guān)注而漸漸得到改善，雖然目前尚無(wú)疫苗及根治方法，但采取行之有效的預(yù)防措施和制定有效的治療方案能夠在一定程度上減輕社會(huì)、家庭負(fù)擔(dān)，提高兒童的整體健康水平。

作者：張晶 劉作義 單位： 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院