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兒童急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，aml）是一組臨床及生物學特性均具異質性的惡性疾病，占兒童白血病的15％～20％，可為原發性疾病，亦可繼發于骨髓異常增生或既往化療。經過近40年的發展，兒童AML的生存率已得到顯著提高。國際大型協作研究結果顯示，AML誘導化療總體完全緩解率（CR）可達85％～90％，而5年總生存率（OS）亦從40％上升至60％～75％不等[1]。對患者預后及危險度分組更準確的認知、新型化療藥物的出現、化療方案的優化及造血干細胞移植的進展，都為AML患兒生存率的增長做出了重要貢獻。但另一方面，AML長期治療仍面臨著高復發率、治療相關死亡風險及化療相關不良反應等多重挑戰。本文將就AML預后因素、化療藥物進展、化療方案優化及造血干細胞移植等方面的研究進展作一綜述。

1預后因素

1．1臨床特征

患者自身特征與預后相關。年齡可作為兒童AML的獨立預測因素，發病年齡＞10歲的AML患兒預后差[2]。國內研究認為，診斷時患兒年齡≤1歲提示預后不良，發病年齡介于1～10歲之間預后較好[3]。兒童腫瘤工作組（CCG）的研究顯示，白種人較非白種人可能有較高的生存率[4]。唐氏綜合征AML患兒通常預后較好。體質量＜P10或＞P95的AML患兒則預后相對不良[5]。初診時高白細胞數與生存率呈負相關。法、美、英3國協作組（FAB）分型與預后的關系呈多樣化，急性早幼粒細胞白血病（M3）應用全反式維甲酸聯合化療后預后良好，M0或最少分化亞型患者轉歸極差[6]。

1．2細胞遺傳學和分子學特征

染色體核型及基因異常也是AML最重要的預后因素，可見于70％～85％的AML患兒。提示預后不良的常見染色體核型異常包括t（1；22）、t（9；22）、t（6；9）、t（7；12）、inv（3）、－5或del（5q）、－7；預后中等或相對不良的核型異常包括正常核型、t（8；16）、t（16；21）、t（11q23）、del（7q）、del（9q）和＋8；預后良好的核型異常則包括t（8；21）、t（15；17）和inv（16）等[7]。15％～30％遺傳學異常的患兒可表現為正常核型，但可能伴有異常基因突變。已證實的提示預后良好的異常基因包括CEPBA突變及NPM1突變；提示預后不良的異常基因則包括FLT3-ITD突變、MLL部分重復、BAALC過表達、ERG過表達與MN1過表達等[8]。多數報道認為，WT1突變提示預后不良，但Ho等[9]近期研究顯示，WT1并無獨立的預后意義。最新研究還證實VEGFCmRNA高表達提示長期預后不良[10]；VLA-4高表達則與較好的臨床轉歸相關，是復發與否的獨立預測指標[11]。

1．3最新WHO分類及危險度分組

FAB制定的急性白血病分型診斷標準將AML劃分為M0～M7共8型，但近年來隨著分子生物學的研究進展，國際上逐漸建議采用形態學、免疫學、細胞遺傳學和分子遺傳學結合的MICM分型。因此，2008年世界衛生組織（WHO）依上述因素對AML做了如表1所示分類[12]。此外，為便于化療策略的制定，2010年美國國家綜合癌癥網（NCCN）根據前文所述細胞遺傳學特征對AML患者危險度分組亦進行了相應更新（表2）。

1．4治療反應

第1療程誘導化療后骨髓對治療的反應也可預測轉歸，兒童腫瘤協作組（COG）與英國研究委員會（MRC）均認為，第1療程結束時骨髓幼稚細胞≥15％為高危標準，未達CR（幼稚細胞＜5％）者預后不良[5，13]。微小殘留病（MRD）也是AML預后重要的獨立預測因素。MRD可通過熒光原位雜交法（FISH）、多聚酶鏈反應技術（PCR）和多參數流式細胞計數（MFC）等方式進行監測。Velden等[14]對94例AML患兒的MRD進行MFC監測后證實，第1療程后的MRD水平可有力預測預后，MDR陰性（MRD＜0．1％）患兒3年無復發生存率為85％±8％；MRD弱陽性（0．1％≤MRD＜0．5％）患兒為64％±10％；而MRD強陽性（MRD≥0．5％）患兒僅為14％±9％（P＜0．001），提示監測MRD對判斷預后及指導個體化治療非常必要。

2化療藥物進展

2．1細胞毒藥物

1960年代，阿糖胞苷（Ara-C）和蒽環類藥物引入AML治療，開啟了細胞毒藥物在AML治療中的應用。目前常用的細胞毒化學藥物有核苷類似物、蒽環類藥物、左旋門冬酰氨酶、拓撲異構酶抑制劑、多藥耐藥逆轉劑（環孢素）和鬼臼毒素類藥物（VP-16、VM26）等。上世紀70年代我國學者提取高三尖杉（HHT）并將其應用于AML的治療，與Ara-C聯合后CR率可達60％～88％[15]。相較于蒽環類藥物，HHT的優點在于相關的髓內外毒性如骨髓抑制等較為溫和，心臟累積毒性較蒽環類藥物弱。

2．2誘導分化藥物

1986年我國王振義教授等率先以全反式維甲酸（ATRA）治療APL獲得成功。三氧化二砷可誘導85％的成人難治性APL達到CR。Fox等[16]對13例難治性APL患兒以單藥三氧化二砷，0．15mg／（kg•d），5d／周，20次／周期，靜滴治療后顯示，患兒的CR率（85％）與成人類似。此外，大劑量甲基潑尼松龍或潑尼松也可誘導動物模型和人體早幼粒白血病細胞分化為巨噬細胞及粒細胞。

2．3靶向治療藥物

現有的靶向藥物治療包括靶向免疫治療、激酶及其他信號分子抑制劑、去甲基化藥物及組蛋白去乙酰化酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑等[17]。吉妥珠單抗奧唑米星即為一類典型的重組人源化CD33單克隆抗體，與刺孢霉素共軛組成，其用于成人及兒童復發性或原發難治性AML的治療反應率可達30％～35％[18]。

3化療方案的優化

3．1化療藥物的聯合

3．1．1誘導化療目前絕大多數誘導化療的基礎均為Ara-C與柔紅霉素（DNR）的“7-3”DA方案，其中包含7～10d，100mg／（m2•q12h）的Ara-C及3d，45mg／（m2•d）的DNR，約60％～70％的初診患者可在該方案治療下達到CR。多數國際大型協作組在此基礎上對化療方案進行了改良，POG研究方案中加入硫鳥嘌呤（6-TG）；CCG的DCTER方案中加用6-TG、VP-16和地塞米松；MRC和BFM的臨床試驗以VP-16代替6-TG；MRC12方案采用米托蒽醌（MIT）替代DNR；BFM93則用去甲氧基柔紅霉素替代DNR。各大型協作組方案的療效如表3所示[1]。國內采用MRC協作組方案獲得了較好療效，CR率達91．2％，5年OS率及無事件生存率（EFS）分別為64％和53％[19]。

3．1．2緩解后化療Ara-C是緩解后化療方案的中心藥物，在其基礎上可與6-TG、地塞米松、依托泊苷、長春新堿、5－氮雜胞苷、環磷酰胺、米托蒽醌和門冬酰胺酶等不同藥物組合。BFM-93方案鞏固治療應用含有Ara-C和MIT組成的HAM方案，使高危AML的5年EFS率達到42％±3％。國內最新研究在DA方案誘導鞏固后應用含9d，3．5mg／（m2•d）HHT的方案治療6～8個療程，誘導治療2療程后可獲得81．9％的CR率，5年EFS率達52．75％[20]。

3．1．3復發后化療兒童AML復發的治療難度極大，長期生存率僅20％～30％，最佳治療方案尚不明確，但普遍認為復發時應謹慎使用蒽環類藥物以避免其累積心臟毒性。國際多個聯合開展的一項Ⅲ期研究報道，脂質體柔紅霉素聯合FLAG方案治療兒童AML復發可使81％的患兒早期達到極佳療效（單用FLAG方案組僅69％，P＝0．009），再次緩解率達62％，4年OS率達35％[21]。

3．2化療強度與時間

大劑量及長時間的強烈化療可能改善患兒預后。CALGB試驗證實“7-3”DA誘導方案緩解率優于“5-2”方案；MRCAML9試驗顯示，“10-3”DA方案可獲得較高CR率；CCG亦提出“時間強化”概念，證實縮短最初兩次誘導化療間期可明顯改善長期生存率。MRCAML10試驗進一步證實，在10dAra-C的基礎上加用VP-16或6-TG治療1～2個周期后緩解率約為85％，治療4周期緩解率則可高達92％。“時間強化”治療可獲得較高緩解率，但治療相關死亡風險也相應增加[22]，因此需依據患者情況行個體化決策。藥物累積毒性也是化療強度調整需關注的問題。國際上主要研究協作組對蒽環類藥物（180～600mg／m2）、Ara-C（3．8～61．3g／m2）和依托泊苷（400～2250mg／m2）的累積用量給予了報道。多數研究組的結果表明，蒽環類藥物累積用量超過375mg／m2不能進一步改善療效，反而會增加心臟毒性；但另一方面，誘導期蒽環類藥物用量過少或強度不大時EFS更低。

4造血干細胞移植

多數報告指出自體造血干細胞移植不能改善AML預后，且第1次CR（CR1）時行自體干細胞移植后復發的患者對后續替代化療藥物反應極差。然而，某些特定預后不良的亞組，如不伴唐氏綜合征、且無條件行親緣相合異體移植的M7患者，可從CR1自體移植中受益[23]。異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是誘導后重要的鞏固療法，復發率要低于單用化療藥物行鞏固治療，然而這種優勢往往被過高的治療相關死亡率和毒性反應所抵消[24]。allo-HSCT在中高危組患兒中優勢較明顯，Horan等[25]對CCG，POG和MRC等10項研究的薈萃分析顯示，標危患兒異體干細胞移植的無進展生存率（DFS）和OS率顯著提高；Koh等[26]也證實高危AML患兒經allo-HSCT治療后預后較好，3年OS率和EFS率分別可達77％和70％。因此，研究者認為低風險組，如具有良好的細胞遺傳學改變的患兒不應該在CR1時行HSCT。以BFM、英國MRC為代表的歐洲部分協作組也建議，中危及高危組AML在CR1進行HSCT，低危患兒僅在CR2時進行[5]。

5結語

隨著更準確的危險度分組、新型化療藥物的開發、化療方案的優化及造血干細胞移植的進展，兒童AML的生存率得到顯著提高。染色體核型與基因異常成為預后分組的主要標準之一，而MRD也將逐漸成為指導預后及個體化治療的重要監測因子。如何實現最優化治療仍有待探討，最大可能平衡藥物療效與不良反應、選擇最佳時機有效聯合化療與HSCT，將是未來研究的重點與難點所在。