兒童矮小癥病因探討及治療效果范文

本站小編為你精心準(zhǔn)備了兒童矮小癥病因探討及治療效果參考范文，愿這些范文能點(diǎn)燃您思維的火花，激發(fā)您的寫(xiě)作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

［摘要］目的探討矮小癥的病因，并觀察重組人生長(zhǎng)激素治療生長(zhǎng)激素缺乏癥（growthhormonedeficiency，GHD）及特發(fā)性矮小癥（idiopathicshortstature，ISS）的療效。方法將矮小癥患兒485例依據(jù)病因進(jìn)行分類。將青春期前的GHD及ISS患兒分別分為重組人生長(zhǎng)激素治療組及對(duì)照組，比較治療前、治療后3個(gè)月及治療后6個(gè)月的身高、生長(zhǎng)速度（growthrate，GV）及身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（heightstandarddeviationscore，HtSDS），比較治療前及治療后6個(gè)月的骨齡。結(jié)果矮小癥患兒中ISS最多185例，其次GHD140例，并發(fā)現(xiàn)了罕少疾病。GHD及ISS患兒治療組身高呈逐漸增高趨勢(shì)，GV呈先升高再降低趨勢(shì)，HtDSD呈逐漸升高趨勢(shì)，對(duì)照組身高、GV、HtDSD變化趨勢(shì)不明顯，治療組身高、GV和HtDSD均明顯高于對(duì)照組，其組間、時(shí)點(diǎn)間、組間時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。2組GHD及ISS患兒治療前和治療6個(gè)月以及治療前后骨齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。結(jié)論矮小癥患兒病因多種，以ISS及GHD患兒多見(jiàn)；GHD及ISS患兒早期應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素治療可實(shí)現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)。

［關(guān)鍵詞］生長(zhǎng)障礙；生長(zhǎng)激素；兒童

矮小癥是指與同性別、同年齡、同種族正常健康兒童相比較而言，正常的身高稱為標(biāo)準(zhǔn)，一般采用標(biāo)準(zhǔn)差法和百分位法來(lái)表示兒童的生長(zhǎng)水平，如果一個(gè)兒童的身高比正常兒童的身高平均值低2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或者身高小于該人群兒童身高的第3百分位數(shù)，即稱為矮小癥。隨著診斷學(xué)、病理生理學(xué)及分子生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，臨床醫(yī)生力圖明確矮小癥的病因，繼而進(jìn)行干預(yù)治療。但令人遺憾的是，目前臨床對(duì)于矮小癥的診治尚不滿意，對(duì)治療過(guò)程中出現(xiàn)的一些特殊情況及某些罕見(jiàn)及少見(jiàn)疾病尚有待進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。本研究對(duì)我科收治的矮小癥兒童的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以明確石家莊地區(qū)矮小癥兒童的病因，并在診斷及治療方面進(jìn)行探討。

1資料與方法

1．1一般資料

選取2011年11月—2016年5月我科收治的矮小癥兒童485例。其中特發(fā)性矮小癥（idiopathicshortstature，ISS）140例（28．9％），生長(zhǎng)激素缺乏癥（growthhormonedeficiency，GHD）137例（28．2％），小于胎齡兒44例（9．1％），體質(zhì)性青春發(fā)育延遲75例（15．4％），Turner綜合征7例（1．4％），垂體柄中斷綜合征24例（4．9％），性早熟8例（1．6％），DiGeorge綜合征1例（0．2％），特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥1例（0．2％），鞍區(qū)占位3例（0．6％），甲狀腺功能減退癥40例（8．2％），Prader－Willi綜合征3例（0．6％），46，XY／47，XYY染色體異常1例（0．2％），庫(kù)欣綜合征1例（0．2％）。將青春期前GHD患兒91例分為：生長(zhǎng)激素治療組48例，男性26例，女性22例，年齡4～14歲，平均（8．4±3．3）歲；對(duì)照組43例，男性23例，女性20例，年齡4～13歲，平均（8．1±3．7）歲；2組性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。將青春期前ISS患兒87例分為：生長(zhǎng)激素治療組44例，男性24例，女性20例，年齡6～10歲，平均（8．4±1．2）歲；對(duì)照組43例，男性23例，女性20例，年齡5～10歲，平均（8．3±1．7）歲；2組性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

1．2研究方法

①詳細(xì)記錄患兒的姓名、年齡、出生日期；詳細(xì)詢問(wèn)病史，問(wèn)診時(shí)注意母親妊娠史（孕期病史，感染史，用藥史），患兒出生情況，是否足月，出生時(shí)胎位、體重、身長(zhǎng)、分娩方式及過(guò)程，有無(wú)產(chǎn)傷及窒息等；生后活動(dòng)能力（哭、吃奶），注明是否為未成熟兒、低體重兒，出生后的生長(zhǎng)發(fā)育（包括身高、體重、坐、出牙、走路、說(shuō)話、換牙等的具體時(shí)間）及智力發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)狀況，有無(wú)外傷，驚厥及其他全身性疾病史，有無(wú)多飲、多尿、頭痛、視力或視野障礙及其他視、聽(tīng)、嗅覺(jué)障礙，生長(zhǎng)延緩或停頓的年齡，第二性征發(fā)育情況；家族成員中有無(wú)身材矮小者、父母身高及發(fā)育年齡。②體格檢查：身高、體重、指尖距、上下部量及乳腺分期、睪丸容積。③輔助檢查：骨齡、血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、肝炎系列、甲狀腺功能、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulinlikegrowthfactor1，IGF－1）、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3、促腎上腺皮質(zhì)激素、血皮質(zhì)醇節(jié)律、24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇、甲胎蛋白、絨毛膜促性腺激素、胸部X線片、腹部彩色超聲、鞍區(qū)磁共振；到發(fā)育年齡查性激素、性腺不發(fā)育的行曲普瑞林興奮試驗(yàn)［1］；矮小女童查染色體除外Turner綜合征；生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)為生長(zhǎng)激素缺乏癥的確診試驗(yàn)，需進(jìn)行2種不同的藥物刺激試驗(yàn)以避免假陰性，臨床一般采用生長(zhǎng)激素胰島素低血糖刺激試驗(yàn)和生長(zhǎng)激素左旋多巴刺激試驗(yàn)。經(jīng)過(guò)上述檢查將矮小患兒分類，對(duì)于體表或臟器有畸形的患兒進(jìn)行相應(yīng)的染色體及基因檢查，并對(duì)病因分布情況進(jìn)行分析。

1．3干預(yù)方法

GHD及ISS患兒的治療組均給予重組人生長(zhǎng)激素（商品名：珍怡，上海聯(lián)合賽爾生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19990019，規(guī)格為每支4U／1．6mg）治療。GHD患兒重組人生長(zhǎng)激素0．1U／kg，每晚睡前30min皮下注射1次，療程為6個(gè)月。ISS患兒重組人生長(zhǎng)激素0．15U／kg，每晚睡前30min皮下注射1次，療程為6個(gè)月。對(duì)照組自然生長(zhǎng)，未給予治療。

1．4觀察指標(biāo)

觀察患兒治療前、治療后3個(gè)月和治療后6個(gè)月的身高、生長(zhǎng)速度（growthvelocity，GV）及身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（heightstandarddeviationscore，HtSDS）。觀察治療前及治療6個(gè)月后的骨齡變化。1．5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS13．0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較分別采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)和重復(fù)測(cè)量的方差分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2．12組GHD患兒治療效果比較治療組身高呈逐漸增高趨勢(shì)，GV呈先升高再降低趨勢(shì)，HtDSD呈逐漸升高趨勢(shì)，對(duì)照組身高、GV、HtDSD變化趨勢(shì)不明顯，治療組身高、GV、HtDSD均明顯高于對(duì)照組，其組間、時(shí)點(diǎn)間、組間•時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），見(jiàn)表1。2組治療前和治療6個(gè)月及治療前后骨齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）2．22組ISS患兒治療效果比較治療組身高呈逐漸增高趨勢(shì)，GV呈先升高再降低趨勢(shì)，HtDSD呈逐漸升高趨勢(shì)，對(duì)照組身高、GV、HtDSD變化趨勢(shì)不明顯，治療組身高、GV、HtDSD均明顯高于對(duì)照組，其組間、時(shí)點(diǎn)間、組間•時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），見(jiàn)表3。2組治療前和治療6個(gè)月及治療前后骨齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）

3討論

本研究結(jié)果顯示，485例矮小癥患兒中ISS患兒140例（28．9％），在矮小癥比例中居第一位。兒童身材矮小可由于一些“經(jīng)典”的疾病原因?qū)е拢缟L(zhǎng)激素缺乏、甲狀腺功能低下、骨骼發(fā)育障礙、Turner綜合征、性早熟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性器質(zhì)性疾病等。如果排除了這些疾病，兒童的矮小稱為ISS。這種不伴有潛在疾病狀態(tài)的矮小是兒童中最常見(jiàn)的類型，與國(guó)內(nèi)不同地區(qū)分析報(bào)道相似［2－3］。這種兒童出生時(shí)體重和身長(zhǎng)均正常，體態(tài)勻稱，身高在第3百分位以下，生長(zhǎng)速度可以近似正常兒童或偏緩，且生長(zhǎng)激素激發(fā)后峰值＞10μg／L，一般實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均無(wú)異常，染色體核型分析均正常。使用重組人生長(zhǎng)激素是ISS患兒的首選治療方法，在骨骺閉合（13～15歲）之前，通過(guò)長(zhǎng)期注射重組人生長(zhǎng)激素，可以使兒童加快生長(zhǎng)的速度，越早治療，身高追趕效果越好［4－5］，堅(jiān)持治療4～5年，可以使成年后身高增加4～6cm。當(dāng)然由于存在個(gè)體差異，孩子最終達(dá)到的成年身高因人而異。本研究在重組人生長(zhǎng)激素治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)ISS患兒在青春期前開(kāi)始生長(zhǎng)激素治療，身高增長(zhǎng)明顯。矮小癥與SHOX基因變異有關(guān)，因SHOX基因存在于X染色體，男性患兒發(fā)病率更高，本研究ISS男性患兒多，重組人生長(zhǎng)激素有助于其達(dá)到或接近遺傳靶身高［6］。本研究中GHD患兒137例（28．2％），居矮小癥比例的第二位，與國(guó)內(nèi)不同地區(qū)分析結(jié)果相似［7］。GHD的診斷必須依靠2項(xiàng)生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)。患兒骨齡落后于實(shí)際年齡2年以上，血清IGF－1水平低。GHD可表現(xiàn)為單獨(dú)生長(zhǎng)激素缺乏或多種激素缺乏，除了生長(zhǎng)激素受體缺陷（Laron矮小癥）、IGF－1抵抗、促生長(zhǎng)激素釋放激素受體基因缺陷患兒，其余患兒應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療效果均較好，在治療過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)一部分患兒一旦開(kāi)始發(fā)育，生長(zhǎng)激素缺乏好轉(zhuǎn)，當(dāng)身高達(dá)到理想身高后，停用生長(zhǎng)激素，2個(gè)月后復(fù)查IGF－1，部分患兒可達(dá)正常水平。治療過(guò)程中，一部分患兒到發(fā)育年齡，發(fā)現(xiàn)性腺不發(fā)育，曲普瑞林試驗(yàn)證實(shí)并發(fā)低促性腺激素性性腺功能減退癥，需要同時(shí)應(yīng)用促進(jìn)性腺發(fā)育藥物治療。本研究中體質(zhì)性青春發(fā)育延遲患兒75例（15．4％），這類孩子是通常所說(shuō)的“大器晚成”型，父母身高均正常。但是孩子每年生長(zhǎng)速度較慢，進(jìn)入青春期晚于同齡人，故骨齡落后于實(shí)際年齡。生長(zhǎng)激素在正常水平，但是當(dāng)同齡人的青春期結(jié)束，生長(zhǎng)板愈合之后，這些孩子才正值青春期，仍在生長(zhǎng)中，故最后身高與一般成人無(wú)異。往往通過(guò)問(wèn)診，患兒父母發(fā)育年齡晚，此類患兒最終身高正常。不需治療，隨訪觀察即可。本研究中甲狀腺功能減退癥患兒40例（8．2％），患兒出生時(shí)身長(zhǎng)和體重均正常。但出生后生長(zhǎng)緩慢，進(jìn)食較少，可出現(xiàn)腹部脹大、糞便秘結(jié)等情況，常被誤診為喂養(yǎng)不當(dāng)、營(yíng)養(yǎng)不良等，如果不治療，體格生長(zhǎng)發(fā)育比正常兒童矮小，差距愈來(lái)愈大，身高差別可達(dá)4～6年，即12歲兒童相當(dāng)于5～6歲正常兒童的身高。由于缺乏甲狀腺激素，甲狀腺功能減退癥患兒的身材還有一個(gè)特點(diǎn)，四肢長(zhǎng)骨生長(zhǎng)欠佳，四肢相對(duì)較短，軀干相對(duì)較長(zhǎng)，手指和足趾粗短像鏟形。甲狀腺激素對(duì)人體生長(zhǎng)是不可缺少的。生理劑量甲狀腺激素對(duì)組織分化、發(fā)育和成熟的作用十分重要。甲狀腺激素和生長(zhǎng)激素在促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育方面具有協(xié)同作用。如果缺乏甲狀腺激素，生長(zhǎng)激素的促生長(zhǎng)作用就會(huì)減弱。另外，甲狀腺功能減退癥患兒還會(huì)出現(xiàn)青春發(fā)育延遲，而這進(jìn)一步拉大患兒與正常兒童的身高差距。甲狀腺激素的早期替代治療可實(shí)現(xiàn)患兒的追趕性生長(zhǎng)。本研究中小于胎齡兒44例（9．1％）。小于胎齡兒又稱小樣兒、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良等，小于胎齡兒的標(biāo)準(zhǔn)為出生時(shí)體重在同齡新生兒正常值第10百分位以下或低于正常出生體重的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。小于胎齡兒大多數(shù)能趕上正常兒童的身高水平，10％～30％小于胎齡兒未出現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)。2項(xiàng)生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)有些患兒生長(zhǎng)激素分泌不足，IGF－1水平低于正常。而染體核型分析均正常。小于胎齡兒的生長(zhǎng)激素水平無(wú)論正常與否，生長(zhǎng)激素治療均會(huì)有效。小于胎齡兒成長(zhǎng)至2歲時(shí)若其身高未追趕至正常同齡兒的身高，應(yīng)盡早進(jìn)行大劑量生長(zhǎng)激素治療［8］，治療可持續(xù)到身高達(dá)正常水平。本研究中Turner綜合征7例。Turner綜合征又稱女性先天性卵巢發(fā)育不良綜合征，這是一種影響身高發(fā)育最常見(jiàn)的性染色體疾病，是女孩矮小的常見(jiàn)病因之一。患有這種病的患兒95％～100％身材矮小，在活產(chǎn)女?huà)胫姓?∶2500～5000，X單體在自然流產(chǎn)中最常見(jiàn)，1％～10％自發(fā)流產(chǎn)胎兒的核型為45XO。該病由減數(shù)分裂時(shí)卵子或精子性染色體不分離所致，多數(shù)是精子形成異常。此病女孩出生時(shí)即表現(xiàn)為身高、體重落后，手、足背明顯水腫，頸側(cè)皮膚松弛。出生后身高增長(zhǎng)緩慢，比起同齡的孩子，個(gè)子明顯矮了許多，長(zhǎng)大后身高在139～147cm，患兒常有以下表現(xiàn)：多痣、鄂弓高、內(nèi)眥贅皮、發(fā)際低、頸短、頸蹼、盾狀胸、乳頭間距增寬、肘外翻、第四和第五掌骨短、性腺不發(fā)育，部分伴有自身免疫性甲狀腺炎、心臟及腎臟畸形、智力低下等。本研究7例患兒中嵌合體6例，其中1例15歲女孩，矮小，有發(fā)育，并有月經(jīng)初潮，其中3例進(jìn)行了生長(zhǎng)激素治療，身高有所增長(zhǎng)。本研究中垂體柄中斷綜合征患兒24例（4．9％），主要表現(xiàn)為不同程度垂體前葉激素缺乏而無(wú)尿崩癥。典型的影像學(xué)三聯(lián)征，垂體后葉高信號(hào)異位、垂體前葉發(fā)育不良、垂體柄缺如或纖細(xì)。以往認(rèn)為垂體柄中斷綜合征與臀位生產(chǎn)、圍產(chǎn)期胎兒窘迫及嬰兒期外傷有關(guān)，上述情況導(dǎo)致垂體柄缺血損傷后觸發(fā)軸突再分布，回縮致漏斗部，形成異位垂體后葉。垂體柄中斷綜合征可能與參與垂體發(fā)育過(guò)程中的相關(guān)基因的突變有關(guān)，PROKR2基因可能是垂體柄中斷綜合征患兒的易感基因［9］。因此，產(chǎn)前因素、基因異常才是病因，而臀位生產(chǎn)則是該病的一個(gè)結(jié)果［10］。并且此類患兒生長(zhǎng)激素100％缺乏，其次是性激素、甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素缺乏。本研究還發(fā)現(xiàn)了罕少疾病，如Prader－Willi綜合征3例。其中男性1例，因矮小、肥胖、進(jìn)食多就診；女性2例，1例16歲，仍無(wú)月經(jīng)初潮就診，并患有2型糖尿病。3例患兒均為孕母高齡（≥35歲），提示高齡妊娠為Prader－Willi綜合征的危險(xiǎn)因素［11］。此類患兒為15q11－q13位點(diǎn)基因表達(dá)缺失［12－13］。DiGeorge綜合征1例，患兒原發(fā)性甲狀旁腺功能減退、低血鈣、腭裂、室間隔缺損、胸腺缺如、頭顱基底節(jié)區(qū)多發(fā)鈣化。多重連接酶探針依賴擴(kuò)增技術(shù)顯示患兒為22q11．2缺失［14］。給予維生素D及鈣治療，病情得到控制，并實(shí)現(xiàn)了追趕性生長(zhǎng)。46，XY／47，XYY性發(fā)育異常患兒1例，社會(huì)性別為女性，有Turner綜合征的臨床表現(xiàn)，染色體核型分析（400帶，G帶）：所見(jiàn)細(xì)胞核型為47，XYY。進(jìn)一步查染色體微陣列，核型為46，XY／47，XYY嵌合體，兩者比例約為2∶1，Y染色體SRY基因陽(yáng)性。基因檢測(cè)：采用二代測(cè)序的方法檢測(cè)和性發(fā)育障礙相關(guān)的65個(gè)基因，均未發(fā)現(xiàn)致病突變；應(yīng)用MLPA技術(shù)也未發(fā)現(xiàn)性別反轉(zhuǎn)相關(guān)基因（NROB1、WNT4、NR5A1、SOX9）的大片段缺失或重復(fù)。47，XYY是一種染色體異常綜合征，社會(huì)性別應(yīng)為男性，在男性中的發(fā)病率是1／1000，尤其是不孕的男性中更為多見(jiàn)［15］。此患兒社會(huì)性別為女性，實(shí)屬罕見(jiàn)。綜上所述，矮小癥患兒病因多種，以ISS及GHD患兒多見(jiàn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了罕少疾病，有些患兒可能仍存在未認(rèn)識(shí)的疾病，仍需繼續(xù)學(xué)習(xí)和完善。GHD及ISS患兒早期應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素治療可實(shí)現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)。

［參考文獻(xiàn)］

［1］茅江峰，竇京濤，伍學(xué)焱．特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥診治專家共識(shí)解讀［J］．中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2016，36（3）：204－207．

［2］李堅(jiān)旭，盧秋婷，邱明慧，等．265例兒童矮小癥的病因分析［J］．實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2017，18（1）：64－65．

［3］王麗芳，顧月琴，賈立山，等．太倉(cāng)市3～14歲兒童身材矮小發(fā)生率及其影響因素研究［J］．兒科藥學(xué)雜志，2018，24（3）：20－24．

［4］李凡．重組人生長(zhǎng)激素對(duì)特發(fā)性矮小癥患兒的臨床療效分析［J］．山西職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，28（2）：54－55．

［5］陳立黎，朱高慧，熊豐，等．重組人生長(zhǎng)激素治療兒童特發(fā)性矮小癥遠(yuǎn)期療效分析［J］．兒科藥學(xué)雜志，2018，24（6）：13－16．

［6］吳迪，馮國(guó)雙，鞏純秀．生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮小兒童隨訪至接近成年終身高的治療效果分析［J］．首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，39（1）：92－97．

［7］張愛(ài)真，王曉莉，陳喜平，等．許昌地區(qū)285例兒童矮小癥的病因分析［J］．醫(yī)藥論壇雜志，2018，39（1）：46－48．

［8］且迪，楊凡．不同劑量重組人生長(zhǎng)激素治療小于胎齡兒矮小癥的療效分析［J］．中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2016，18（3）：247－253．

［9］韓白玉，李樂(lè)樂(lè)，王成芷，等．垂體柄中斷綜合征與前動(dòng)力蛋白受體2和前動(dòng)力蛋白2基因突變的相關(guān)性分析［J］．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，38（1）：37－41．

［10］韓白玉，張倩，李樂(lè)樂(lè)，等．114例垂體柄中斷綜合征臨床分析［J］．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，38（5）：534－538．

［13］劉舒，歐陽(yáng)海梅，陳暖，等．新生兒Prader－Willi綜合征14例臨床表型與基因型分析［J］．中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2016，33（5）：374－376．

作者:吳韜杜俊文張坤任巧華郭靜霞周士超單位：河北省石家莊市第一醫(yī)院內(nèi)分泌一科