兒童矮小癥病因探討及治療效果范文

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［摘要］目的探討矮小癥的病因，并觀察重組人生長激素治療生長激素缺乏癥（growthhormonedeficiency，GHD）及特發(fā)性矮小癥（idiopathicshortstature，ISS）的療效。方法將矮小癥患兒485例依據病因進行分類。將青春期前的GHD及ISS患兒分別分為重組人生長激素治療組及對照組，比較治療前、治療后3個月及治療后6個月的身高、生長速度（growthrate，GV）及身高標準差積分（heightstandarddeviationscore，HtSDS），比較治療前及治療后6個月的骨齡。結果矮小癥患兒中ISS最多185例，其次GHD140例，并發(fā)現了罕少疾病。GHD及ISS患兒治療組身高呈逐漸增高趨勢，GV呈先升高再降低趨勢，HtDSD呈逐漸升高趨勢，對照組身高、GV、HtDSD變化趨勢不明顯，治療組身高、GV和HtDSD均明顯高于對照組，其組間、時點間、組間時點間交互作用差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。2組GHD及ISS患兒治療前和治療6個月以及治療前后骨齡差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。結論矮小癥患兒病因多種，以ISS及GHD患兒多見；GHD及ISS患兒早期應用重組人生長激素治療可實現追趕性生長。

［關鍵詞］生長障礙；生長激素；兒童

矮小癥是指與同性別、同年齡、同種族正常健康兒童相比較而言，正常的身高稱為標準，一般采用標準差法和百分位法來表示兒童的生長水平，如果一個兒童的身高比正常兒童的身高平均值低2個標準差或者身高小于該人群兒童身高的第3百分位數，即稱為矮小癥。隨著診斷學、病理生理學及分子生物學等學科的發(fā)展，臨床醫(yī)生力圖明確矮小癥的病因，繼而進行干預治療。但令人遺憾的是，目前臨床對于矮小癥的診治尚不滿意，對治療過程中出現的一些特殊情況及某些罕見及少見疾病尚有待進一步認識。本研究對我科收治的矮小癥兒童的臨床資料進行回顧性分析，以明確石家莊地區(qū)矮小癥兒童的病因，并在診斷及治療方面進行探討。

1資料與方法

1．1一般資料

選取2011年11月—2016年5月我科收治的矮小癥兒童485例。其中特發(fā)性矮小癥（idiopathicshortstature，ISS）140例（28．9％），生長激素缺乏癥（growthhormonedeficiency，GHD）137例（28．2％），小于胎齡兒44例（9．1％），體質性青春發(fā)育延遲75例（15．4％），Turner綜合征7例（1．4％），垂體柄中斷綜合征24例（4．9％），性早熟8例（1．6％），DiGeorge綜合征1例（0．2％），特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥1例（0．2％），鞍區(qū)占位3例（0．6％），甲狀腺功能減退癥40例（8．2％），Prader－Willi綜合征3例（0．6％），46，XY／47，XYY染色體異常1例（0．2％），庫欣綜合征1例（0．2％）。將青春期前GHD患兒91例分為：生長激素治療組48例，男性26例，女性22例，年齡4～14歲，平均（8．4±3．3）歲；對照組43例，男性23例，女性20例，年齡4～13歲，平均（8．1±3．7）歲；2組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。將青春期前ISS患兒87例分為：生長激素治療組44例，男性24例，女性20例，年齡6～10歲，平均（8．4±1．2）歲；對照組43例，男性23例，女性20例，年齡5～10歲，平均（8．3±1．7）歲；2組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。

1．2研究方法

①詳細記錄患兒的姓名、年齡、出生日期；詳細詢問病史，問診時注意母親妊娠史（孕期病史，感染史，用藥史），患兒出生情況，是否足月，出生時胎位、體重、身長、分娩方式及過程，有無產傷及窒息等；生后活動能力（哭、吃奶），注明是否為未成熟兒、低體重兒，出生后的生長發(fā)育（包括身高、體重、坐、出牙、走路、說話、換牙等的具體時間）及智力發(fā)育、營養(yǎng)狀況，有無外傷，驚厥及其他全身性疾病史，有無多飲、多尿、頭痛、視力或視野障礙及其他視、聽、嗅覺障礙，生長延緩或停頓的年齡，第二性征發(fā)育情況；家族成員中有無身材矮小者、父母身高及發(fā)育年齡。②體格檢查：身高、體重、指尖距、上下部量及乳腺分期、睪丸容積。③輔助檢查：骨齡、血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質、肝功能、腎功能、電解質、肝炎系列、甲狀腺功能、胰島素樣生長因子1（insulinlikegrowthfactor1，IGF－1）、胰島素樣生長因子結合蛋白3、促腎上腺皮質激素、血皮質醇節(jié)律、24小時尿游離皮質醇、甲胎蛋白、絨毛膜促性腺激素、胸部X線片、腹部彩色超聲、鞍區(qū)磁共振；到發(fā)育年齡查性激素、性腺不發(fā)育的行曲普瑞林興奮試驗［1］；矮小女童查染色體除外Turner綜合征；生長激素刺激試驗為生長激素缺乏癥的確診試驗，需進行2種不同的藥物刺激試驗以避免假陰性，臨床一般采用生長激素胰島素低血糖刺激試驗和生長激素左旋多巴刺激試驗。經過上述檢查將矮小患兒分類，對于體表或臟器有畸形的患兒進行相應的染色體及基因檢查，并對病因分布情況進行分析。

1．3干預方法

GHD及ISS患兒的治療組均給予重組人生長激素（商品名：珍怡，上海聯合賽爾生物工程有限公司，國藥準字S19990019，規(guī)格為每支4U／1．6mg）治療。GHD患兒重組人生長激素0．1U／kg，每晚睡前30min皮下注射1次，療程為6個月。ISS患兒重組人生長激素0．15U／kg，每晚睡前30min皮下注射1次，療程為6個月。對照組自然生長，未給予治療。

1．4觀察指標

觀察患兒治療前、治療后3個月和治療后6個月的身高、生長速度（growthvelocity，GV）及身高標準差積分（heightstandarddeviationscore，HtSDS）。觀察治療前及治療6個月后的骨齡變化。1．5統(tǒng)計學方法應用SPSS13．0統(tǒng)計軟件分析數據。計量資料比較分別采用兩獨立樣本t檢驗、配對t檢驗和重復測量的方差分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2．12組GHD患兒治療效果比較治療組身高呈逐漸增高趨勢，GV呈先升高再降低趨勢，HtDSD呈逐漸升高趨勢，對照組身高、GV、HtDSD變化趨勢不明顯，治療組身高、GV、HtDSD均明顯高于對照組，其組間、時點間、組間•時點間交互作用差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05），見表1。2組治療前和治療6個月及治療前后骨齡差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）2．22組ISS患兒治療效果比較治療組身高呈逐漸增高趨勢，GV呈先升高再降低趨勢，HtDSD呈逐漸升高趨勢，對照組身高、GV、HtDSD變化趨勢不明顯，治療組身高、GV、HtDSD均明顯高于對照組，其組間、時點間、組間•時點間交互作用差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05），見表3。2組治療前和治療6個月及治療前后骨齡差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）

3討論

本研究結果顯示，485例矮小癥患兒中ISS患兒140例（28．9％），在矮小癥比例中居第一位。兒童身材矮小可由于一些“經典”的疾病原因導致，如生長激素缺乏、甲狀腺功能低下、骨骼發(fā)育障礙、Turner綜合征、性早熟、中樞神經系統(tǒng)疾病、慢性器質性疾病等。如果排除了這些疾病，兒童的矮小稱為ISS。這種不伴有潛在疾病狀態(tài)的矮小是兒童中最常見的類型，與國內不同地區(qū)分析報道相似［2－3］。這種兒童出生時體重和身長均正常，體態(tài)勻稱，身高在第3百分位以下，生長速度可以近似正常兒童或偏緩，且生長激素激發(fā)后峰值＞10μg／L，一般實驗室檢查結果均無異常，染色體核型分析均正常。使用重組人生長激素是ISS患兒的首選治療方法，在骨骺閉合（13～15歲）之前，通過長期注射重組人生長激素，可以使兒童加快生長的速度，越早治療，身高追趕效果越好［4－5］，堅持治療4～5年，可以使成年后身高增加4～6cm。當然由于存在個體差異，孩子最終達到的成年身高因人而異。本研究在重組人生長激素治療過程中發(fā)現ISS患兒在青春期前開始生長激素治療，身高增長明顯。矮小癥與SHOX基因變異有關，因SHOX基因存在于X染色體，男性患兒發(fā)病率更高，本研究ISS男性患兒多，重組人生長激素有助于其達到或接近遺傳靶身高［6］。本研究中GHD患兒137例（28．2％），居矮小癥比例的第二位，與國內不同地區(qū)分析結果相似［7］。GHD的診斷必須依靠2項生長激素刺激試驗。患兒骨齡落后于實際年齡2年以上，血清IGF－1水平低。GHD可表現為單獨生長激素缺乏或多種激素缺乏，除了生長激素受體缺陷（Laron矮小癥）、IGF－1抵抗、促生長激素釋放激素受體基因缺陷患兒，其余患兒應用生長激素治療效果均較好，在治療過程中，發(fā)現一部分患兒一旦開始發(fā)育，生長激素缺乏好轉，當身高達到理想身高后，停用生長激素，2個月后復查IGF－1，部分患兒可達正常水平。治療過程中，一部分患兒到發(fā)育年齡，發(fā)現性腺不發(fā)育，曲普瑞林試驗證實并發(fā)低促性腺激素性性腺功能減退癥，需要同時應用促進性腺發(fā)育藥物治療。本研究中體質性青春發(fā)育延遲患兒75例（15．4％），這類孩子是通常所說的“大器晚成”型，父母身高均正常。但是孩子每年生長速度較慢，進入青春期晚于同齡人，故骨齡落后于實際年齡。生長激素在正常水平，但是當同齡人的青春期結束，生長板愈合之后，這些孩子才正值青春期，仍在生長中，故最后身高與一般成人無異。往往通過問診，患兒父母發(fā)育年齡晚，此類患兒最終身高正常。不需治療，隨訪觀察即可。本研究中甲狀腺功能減退癥患兒40例（8．2％），患兒出生時身長和體重均正常。但出生后生長緩慢，進食較少，可出現腹部脹大、糞便秘結等情況，常被誤診為喂養(yǎng)不當、營養(yǎng)不良等，如果不治療，體格生長發(fā)育比正常兒童矮小，差距愈來愈大，身高差別可達4～6年，即12歲兒童相當于5～6歲正常兒童的身高。由于缺乏甲狀腺激素，甲狀腺功能減退癥患兒的身材還有一個特點，四肢長骨生長欠佳，四肢相對較短，軀干相對較長，手指和足趾粗短像鏟形。甲狀腺激素對人體生長是不可缺少的。生理劑量甲狀腺激素對組織分化、發(fā)育和成熟的作用十分重要。甲狀腺激素和生長激素在促進生長發(fā)育方面具有協同作用。如果缺乏甲狀腺激素，生長激素的促生長作用就會減弱。另外，甲狀腺功能減退癥患兒還會出現青春發(fā)育延遲，而這進一步拉大患兒與正常兒童的身高差距。甲狀腺激素的早期替代治療可實現患兒的追趕性生長。本研究中小于胎齡兒44例（9．1％）。小于胎齡兒又稱小樣兒、宮內生長遲緩、宮內營養(yǎng)不良等，小于胎齡兒的標準為出生時體重在同齡新生兒正常值第10百分位以下或低于正常出生體重的2個標準差。小于胎齡兒大多數能趕上正常兒童的身高水平，10％～30％小于胎齡兒未出現追趕性生長。2項生長激素刺激試驗結果發(fā)現有些患兒生長激素分泌不足，IGF－1水平低于正常。而染體核型分析均正常。小于胎齡兒的生長激素水平無論正常與否，生長激素治療均會有效。小于胎齡兒成長至2歲時若其身高未追趕至正常同齡兒的身高，應盡早進行大劑量生長激素治療［8］，治療可持續(xù)到身高達正常水平。本研究中Turner綜合征7例。Turner綜合征又稱女性先天性卵巢發(fā)育不良綜合征，這是一種影響身高發(fā)育最常見的性染色體疾病，是女孩矮小的常見病因之一。患有這種病的患兒95％～100％身材矮小，在活產女嬰中占1∶2500～5000，X單體在自然流產中最常見，1％～10％自發(fā)流產胎兒的核型為45XO。該病由減數分裂時卵子或精子性染色體不分離所致，多數是精子形成異常。此病女孩出生時即表現為身高、體重落后，手、足背明顯水腫，頸側皮膚松弛。出生后身高增長緩慢，比起同齡的孩子，個子明顯矮了許多，長大后身高在139～147cm，患兒常有以下表現：多痣、鄂弓高、內眥贅皮、發(fā)際低、頸短、頸蹼、盾狀胸、乳頭間距增寬、肘外翻、第四和第五掌骨短、性腺不發(fā)育，部分伴有自身免疫性甲狀腺炎、心臟及腎臟畸形、智力低下等。本研究7例患兒中嵌合體6例，其中1例15歲女孩，矮小，有發(fā)育，并有月經初潮，其中3例進行了生長激素治療，身高有所增長。本研究中垂體柄中斷綜合征患兒24例（4．9％），主要表現為不同程度垂體前葉激素缺乏而無尿崩癥。典型的影像學三聯征，垂體后葉高信號異位、垂體前葉發(fā)育不良、垂體柄缺如或纖細。以往認為垂體柄中斷綜合征與臀位生產、圍產期胎兒窘迫及嬰兒期外傷有關，上述情況導致垂體柄缺血損傷后觸發(fā)軸突再分布，回縮致漏斗部，形成異位垂體后葉。垂體柄中斷綜合征可能與參與垂體發(fā)育過程中的相關基因的突變有關，PROKR2基因可能是垂體柄中斷綜合征患兒的易感基因［9］。因此，產前因素、基因異常才是病因，而臀位生產則是該病的一個結果［10］。并且此類患兒生長激素100％缺乏，其次是性激素、甲狀腺激素、糖皮質激素缺乏。本研究還發(fā)現了罕少疾病，如Prader－Willi綜合征3例。其中男性1例，因矮小、肥胖、進食多就診；女性2例，1例16歲，仍無月經初潮就診，并患有2型糖尿病。3例患兒均為孕母高齡（≥35歲），提示高齡妊娠為Prader－Willi綜合征的危險因素［11］。此類患兒為15q11－q13位點基因表達缺失［12－13］。DiGeorge綜合征1例，患兒原發(fā)性甲狀旁腺功能減退、低血鈣、腭裂、室間隔缺損、胸腺缺如、頭顱基底節(jié)區(qū)多發(fā)鈣化。多重連接酶探針依賴擴增技術顯示患兒為22q11．2缺失［14］。給予維生素D及鈣治療，病情得到控制，并實現了追趕性生長。46，XY／47，XYY性發(fā)育異常患兒1例，社會性別為女性，有Turner綜合征的臨床表現，染色體核型分析（400帶，G帶）：所見細胞核型為47，XYY。進一步查染色體微陣列，核型為46，XY／47，XYY嵌合體，兩者比例約為2∶1，Y染色體SRY基因陽性。基因檢測：采用二代測序的方法檢測和性發(fā)育障礙相關的65個基因，均未發(fā)現致病突變；應用MLPA技術也未發(fā)現性別反轉相關基因（NROB1、WNT4、NR5A1、SOX9）的大片段缺失或重復。47，XYY是一種染色體異常綜合征，社會性別應為男性，在男性中的發(fā)病率是1／1000，尤其是不孕的男性中更為多見［15］。此患兒社會性別為女性，實屬罕見。綜上所述，矮小癥患兒病因多種，以ISS及GHD患兒多見，同時發(fā)現了罕少疾病，有些患兒可能仍存在未認識的疾病，仍需繼續(xù)學習和完善。GHD及ISS患兒早期應用重組人生長激素治療可實現追趕性生長。

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作者:吳韜杜俊文張坤任巧華郭靜霞周士超單位：河北省石家莊市第一醫(yī)院內分泌一科