糖尿病藥物治療研究范文

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【摘要】2型糖尿病（T2DM）屬于臨床常見代謝性障礙疾病，本病采取藥物治療屬于常用方案，有一定效果。但從相關(guān)研究報告中可以看出，藥物治療存在不同程度不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、低血糖、心血管風(fēng)險、體質(zhì)量增加等。為了更好地提高藥物治療效果，就應(yīng)加強(qiáng)作用于新靶點(diǎn)及新作用機(jī)制的新藥物研究。為了進(jìn)一步探討T2DM藥物治療進(jìn)展，就對其治療藥物進(jìn)行了綜述，希望對相關(guān)臨床治療有所借鑒。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿病；藥物；降糖作用；研究

糖尿病屬于臨床常見疾病，主要是因多種病因造成的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂性疾病，病因包括靶細(xì)胞對胰島素敏感度下降、胰島素分泌相對不足等。本病以2型糖尿病（T2DM）為主，若患者長期處于高血糖狀態(tài)，未能及時治療與糾正，極易造成腎臟、眼、血管、心臟、神經(jīng)組織等慢性損傷或者功能障礙，對患者身心健康造成嚴(yán)重影響，需加強(qiáng)重視。2型糖尿病作為常見類型，也叫做非胰島素依賴型糖尿病，對其病因機(jī)制并不明確，美國糖尿病協(xié)會（ADA）與歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）指出，T2DM治療的目標(biāo)不僅要控制血糖到正常范圍，而且應(yīng)對其血脂異常、肥胖、高血壓等危象進(jìn)行積極控制。藥物治療T2DM屬于常用方案，但傳統(tǒng)藥物治療后不良反應(yīng)較多，影響治療效果，隨著新型降糖藥物如二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制劑等逐漸應(yīng)用起來，顯示有不錯的降糖效果，且安全性高。為了進(jìn)一步探討T2DM藥物治療進(jìn)展，本文進(jìn)行了如下綜述。

1傳統(tǒng)藥物治療

T2DM2型糖尿病以胰島素分泌不足或功能缺陷為病理機(jī)制，傳統(tǒng)降糖藥物作用多為糾正造成其血糖升高的病理生理改變，按照用藥方式不同，傳統(tǒng)藥物治療T2DM可分為胰島素類與口服類。

1.1胰島素類

胰島素類是控制血糖最為主要的治療藥物之一，早期胰島素主要是從豬牛等動物的胰臟中提取而來，在人體應(yīng)用后會發(fā)生明顯的過敏反應(yīng)。20世紀(jì)70年代末開始利用半合成技術(shù)與DNA重組等生產(chǎn)的人胰島素取得了突破性進(jìn)展，這種人胰島素兼具生物活性高、免疫原性低的特點(diǎn)，20世紀(jì)90年代開始人類基因工作越來越成熟，使得胰島素類似物逐漸應(yīng)用起來，這種胰島素能明顯改變傳統(tǒng)類胰島素的藥代動力學(xué)，有著低血糖發(fā)生率低、起效快、作用持久等優(yōu)勢。2006年出現(xiàn)過Exubera（胰島素吸入劑）且在美國食品及藥物管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市，但這種藥物因為成本太高，且吸入的裝置較大，逐漸被淘汰；2014年Afrezza（速效吸入型胰島素）上市，可避免皮注痛苦，提高了治療依從性，不過這種藥物可能會增加吸煙患者肺癌的患病率，而且生物利用度不高，僅為10%，為此還不能替代傳統(tǒng)藥物。此外，隨著口服胰島素制劑探索不斷深入，一些口服胰島素制劑在也步入試驗階段，但因為存在研究方法、技術(shù)等困難[7]，至今尚無有效的口服制劑應(yīng)用在臨床。基于此，若能在以后的研究中不斷降低胰島素制劑成本，提高其活性與生物利用度，相信會有巨大突破。

1.2口服類T2DM

傳統(tǒng)口服類降糖藥物較多，常見的有如下幾種：（1）雙胍類：如二甲雙胍、苯乙雙胍等，后者因可能造成乳酸酸中毒，于上世紀(jì)70年代末退市；前者盡管1920年被發(fā)現(xiàn)有降糖效果，但1957年才進(jìn)入市場，經(jīng)多年的臨床實(shí)踐與研究表明該藥物獲取的效益要顯著高于風(fēng)險，為此1995年美國FDA批準(zhǔn)上市。二甲雙胍有良好的心血管保護(hù)作用，降糖效果也不錯，目前已有多個國家將其作為一線藥物治療T2DM。（2）磺脲類：磺脲類屬于一種胰島素促泌劑，刺激胰島β細(xì)胞，使其分泌出胰島素，達(dá)到改善血糖水平的效果。目前，我國允許上市的該類胰島素主要有格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等，不過從一些研究中顯示若長期服用該類藥物可能會造成降糖效果失敗，極易發(fā)生低血糖與體質(zhì)量增加等并發(fā)癥，甚至在心血管安全方面也需要進(jìn)一步研究。（3）噻唑烷二酮（thiazolidinedionecompounds，TZD）類：該類藥物首個用于糖尿病的是曲格列酮，但其存在嚴(yán)重肝毒性而退市。1999年FDA將羅格列酮與吡格列酮批準(zhǔn)用在T2DM中，前者可能加重心臟病風(fēng)險，為此之后被限制作為二線治療藥物使用，同時禁用于心衰病癥。2013年6月FDA對羅格列酮進(jìn)行重新審核，指出該藥物可繼續(xù)用于臨床，甚至放松或完全解除此藥及其復(fù)方制劑的應(yīng)用。（4）α-糖苷酶抑制劑：這類胰島素會抑制小腸黏膜上皮細(xì)胞的糖苷酶，進(jìn)而緩解碳水化合物的吸收作用，導(dǎo)致餐后血糖水平降低。此類藥物常用的有伏格列波糖、阿卡波糖及米格列醇等，但飲食結(jié)構(gòu)不同，國人餐后血糖升高比較明顯，為此這類藥物在國內(nèi)市場應(yīng)用廣泛，被防治指南列為一線備選藥物。

2T2DM治療藥物新靶點(diǎn)研究

2.1和胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的靶點(diǎn)

2.1.1糖原合酶激酶-3（GSK-3）。GSK-3作為一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，也是糖原合成限速酶，經(jīng)過胰島素通路后會對糖原合成造成抑制，同時干擾胰島素受體下游的信號傳導(dǎo)，并經(jīng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白易位作用來完成骨骼肌的糖轉(zhuǎn)化調(diào)控。由此可以看出，GSK-3抑制劑能抑制GSK-3，達(dá)到降低糖原合酶磷酸化的作用，改善肝糖原合成，這種機(jī)制也為糖尿病治療新靶點(diǎn)提供了方向。2.1.2蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）。PTP作為一種蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（ProteinTyrosinePhosphatase-1B，PTP-1B）有一定的負(fù)調(diào)節(jié)作用，可阻斷胰島素刺激的受體酪氨酸磷酸化，進(jìn)而影響胰島素受體1磷酸化，從而使得血液中的葡萄糖進(jìn)入正常組織更難，利用的葡萄糖就更少，發(fā)生糖脂代謝紊亂，發(fā)生糖尿病。按照這樣的作用機(jī)制，PTP-1B在胰島素信號傳導(dǎo)中也起到了舉足輕重的地位，也可以作為糖尿病治療新靶點(diǎn)加強(qiáng)研究。

2.2和促胰島素分泌有關(guān)的靶點(diǎn)

2.2.1胰島β細(xì)胞GLP。腸促胰島素類似物胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）與糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）均有強(qiáng)效降血糖肽，二者和受體結(jié)合后會對胰島素基因轉(zhuǎn)錄、葡萄糖依賴胰島素生成與分泌等造成刺激作用，從而對T2DM患者餐后血糖水平有不錯的改善效果[15]。不過，一些研究指出若在生理狀態(tài)下，GLP-1在體內(nèi)的半衰期較短，極易受到DPP-4作用而降解，從而難以被有效利用。基于此，如果可通過一些技術(shù)將GLP-1的結(jié)構(gòu)改變，將其半衰期延長，并抑制DPP-4降解，在一定程度上能很好地促進(jìn)胰島β分泌，這就是潛在的治療新靶點(diǎn)方向。

2.2.2G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。胰島β細(xì)胞功能缺陷是造成2型糖尿病最為主要的一個原因，且隨糖尿病病程延長，這種分泌能力會明顯降低或衰退。GPCR作為人體最大的膜受體中的一種超家族成員，于β細(xì)胞上可表現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，經(jīng)G蛋白的介導(dǎo)生物作用，對β細(xì)胞產(chǎn)生刺激，從而對細(xì)胞刺激-分泌偶聯(lián)造成激發(fā)效應(yīng)，而和胰島素分泌有關(guān)的GPCR主要包括G蛋白偶聯(lián)受體40（Gproteincoupledreceptor40，GPR40）、G蛋白偶聯(lián)受體120（Gproteincoupledreceptor120，GPR120）及G蛋白偶聯(lián)受體119（Gproteincoupledreceptor119，GPR119）。基于此，GPCR介導(dǎo)的信號通路靶點(diǎn)也可作為T2DM藥物治療新研發(fā)點(diǎn)。

2.3和糖代謝酶有關(guān)的靶點(diǎn)

2.3.1腺苷酶活化蛋白激酶（AMPK）。此酶屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，在人體腦、肝及骨骼中均可表達(dá)，而且其屬于能量感受酶，在維持細(xì)胞能量平衡上作用巨大[18]。若細(xì)胞的能力水平過低，則極易被激活，而且刺激骨骼肌攝取葡萄糖、脂肪，這樣可降低肝葡萄糖生成。最近，一些研究中顯示T2DM或代謝綜合征患者中AMPK失調(diào)，經(jīng)激活A(yù)MPK后能改善胰島素敏感性。二甲雙胍作為一線糖尿病藥物，近幾年一些研究中表明其降糖機(jī)制之一就在于降糖靶標(biāo)為AMPK[19]。基于此，將AMPK作為T2DM藥物研究新靶點(diǎn)也成為一種可能。

2.3.211β-羥類固醇脫氫酶（11β-HSD）。11β-HSD作為糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)酶，于肝臟、骨骼肌、胰島等中表現(xiàn)為高表達(dá)，能將無活性的皮質(zhì)酮催化，并轉(zhuǎn)化成活性皮質(zhì)醇，改善糖皮質(zhì)激素，若能有效抑制此酶[20]，便可減輕糖皮質(zhì)激素活性，降低肝糖輸出，實(shí)現(xiàn)控糖的效果。基于此，11β-HSD也可作為T2DM研究新靶點(diǎn)。

3結(jié)語

盡管T2DM至今尚無有效手段或者藥物徹底治愈，但經(jīng)藥物治療能將血糖控制在一定范圍，從而減少或者延緩并發(fā)癥發(fā)生，改善生活質(zhì)量。傳統(tǒng)降糖藥物依舊是治療T2DM的主要手段，因為這些藥物經(jīng)過長時間的研究，其療效與安全性有一定的臨床研究基礎(chǔ)，得到了證實(shí)。新型降糖藥物可能存在療效更顯著的優(yōu)勢，但缺乏大樣本、長時間的隨訪研究，其安全性或許難以保障。近幾年，國內(nèi)外對T2DM發(fā)病機(jī)制了解更全面與深入，對其藥物治療也有了新的認(rèn)識，為傳統(tǒng)藥物過渡到新靶點(diǎn)與新作用機(jī)制的藥物上提供了條件。新靶點(diǎn)降糖藥物為T2DM治療提供了更多選擇，但T2DM發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，涉及的受體與酶較多，為此新藥物的研究受到限制，比如作用范圍狹窄、誘發(fā)的全身不良反應(yīng)較多、降糖作用較弱等，這些問題都需要在以后的研究中不斷解決。

參考文獻(xiàn)

[1]韓旭亮，王曉雯，鄭艷俠，等.2型糖尿病的藥物治療進(jìn)展[J].西北藥學(xué)雜志，2012，27（6）：616-618.

[2]董鵬，滿珂，劉斌，等.胃轉(zhuǎn)流手術(shù)治療2型糖尿病的進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33（15）：3817-3819.

[3]劉瓊，何翠英，衛(wèi)家芬.DPP-4抑制劑治療2型糖尿病的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用[J].實(shí)用藥物與臨床，2015，18（7）：856-859.

[4]萬星驛.抗2型糖尿病藥物研究新進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（22）：4133-4135.

[5]羅春，步世忠，王福艷.葛根素治療2型糖尿病的藥理機(jī)制和臨床進(jìn)展[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2016，36（11）：1582-1585.

[6]王薪寧，徐斌，周金培，等.基于新靶點(diǎn)的抗糖尿病藥物研究進(jìn)展[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報，2015，46（2）：141-152.

[7]吳炳火，尤茹，馬雪倩，等.2型糖尿病治療藥物進(jìn)展[J].四川生理科學(xué)雜志，2015，37（2）：96-99.

[8]楊慧.淺談2型糖尿病用藥的臨床研究進(jìn)展[J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2016，30（7）：156-158.

[9]胡榮芳，宮立程，吳金義，等.阿托伐他汀鈣治療2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化的系統(tǒng)評價[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（6）：1515-1517.

[10]王世蓉，張新，王剛，等.甘精胰島素聯(lián)合口服藥物治療2型糖尿病的臨床療效分析[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（16）：3023-3024.

[11]王瑜，方煜，胡明.阿格列汀治療2型糖尿病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價[J].中國藥房，2016，27（26）：3605-3609.

[12]馬淑芳.胰高血糖素樣肽1類藥物在2型糖尿病治療中的應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（16）：2978-2980.

作者：于洪智