細胞治療產品開發流程與管理對策范文

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隨著經濟發展和社會進步，公眾對健康服務的需求日益提高，健康需求已成為驅動未來科學發展的“核心驅力”。細胞治療作為國際醫學前沿重點發展領域，為惡性腫瘤、嚴重創傷等許多缺乏有效治療手段的重癥帶來了新的希望，具有廣闊的應用前景和巨大的市場價值。目前，細胞治療已經進入多元化發展階段，從臨床研究和品種布局來看，全球細胞治療領域都處于相當活躍的狀態。近年來，國內新型生物醫藥技術加快突破，細胞治療基礎研究不斷深入，研究成果大量涌現。同時，應該清楚地認識到國內細胞治療的產業化剛剛起步，相關市場尚未成熟，監管體系仍需完善。

1細胞治療定義與分類

細胞治療是指將人自體、異體或異基因來源的活細胞經體外操作或處理后，用于患者疾病治療的過程[1]。本文就細胞治療領域內的干細胞治療和免疫細胞治療做重點討論。干細胞治療是指應用人自體或異體來源的干細胞經體外操作后輸入（植入）人體，用于疾病治療的過程[2]。治療用的干細胞主要包括胚胎干細胞（embryonicstemcells，ESCs）、成體干細胞（somaticstemcells，SSCs）和誘導多能干細胞（inducedpluripotentstemcells，iPSCs）。ESCs具有多向分化潛能，但出于倫理考慮，國內外的研究十分有限；iPSCs沒有倫理道德的限制，但其臨床應用仍然存在致瘤性等諸多障礙。相信隨著相關研究的不斷深入，安全有效的iPSCs將為更多臨床疾病治療提供新的方向和選擇；SSCs的分化潛能較弱，國內外研究較為成熟，可實現異體化治療，具有較高的臨床應用價值。免疫細胞治療是指將免疫細胞經過培養、激活等一系列體外操作后回輸到患者體內，用于治療腫瘤或免疫相關疾病[3]。基于適應性免疫應答理論，免疫細胞治療可以分為主動和被動兩種。主動免疫細胞治療的代表是基于樹突狀細胞（DC細胞）荷載抗原的治療用疫苗[4]，例如FDA批準的全球首個用于治療前列腺癌的疫苗Provenge；被動免疫細胞治療包括非抗原特異性免疫細胞治療和抗原特異性免疫細胞治療。前者包括淋巴因子激活的殺傷細胞療法（LAK）、細胞因子誘導的殺傷細胞療法（CIK）和自然殺傷細胞療法（NK）等；后者包括T細胞受體修飾的T細胞療法（TCR-T）和嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）等，其中以CAR-T療法治療血液腫瘤的研究最為熱門。

2細胞制品開發流程及挑戰

傳統小分子藥物和生物制品已經建立起了一整套完備的產品開發流程和技術指南。相比而言，細胞治療產品的臨床應用和規模化生產才剛剛起步，開發流程并不存在標準化的研究方法和普遍接受的標準。目前，國外雖有幾款細胞治療產品上市，但因國內外監管模式的差異，所能提供的參考價值有限。國內的細胞治療產品按照藥品管理規范進行研究、開發與評價，一方面需要參照CFDA和國內外監管機構的指導原則，另一方面需要根據產品特性，具體情況具體分析。本文根據《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》的要求，針對細胞制品開發各階段的關鍵技術問題進行討論。

2.1藥學研究

細胞制品的藥學研究應符合藥品質量管理的一般要求，同時需要考慮到產品的多樣性、復雜性和變異性。細胞制品的藥學研究需要關注以下方面：①建立生產用細胞和其他生產用材料的質量管理體系，規范供者篩選、供應商審計和質量檢測放行等環節；②細胞制品的制備是指從供者獲得生產用細胞，到產品輸入患者體內的整個體外操作過程，應建立穩健可行的生產工藝并持續驗證，完善覆蓋全過程的監測控制體系；③細胞制品的質量研究一般包括細胞特性研究、功能性分析、細胞純度檢測、安全性研究等項目，具體研究內容需要根據產品特性和預期風險決定；④細胞制品的質量控制建議采用中間產品質量檢驗與終產品放行檢驗相結合的方式[5]，一般包括鑒別、外觀、純度、雜質、無菌、支原體、細胞數量、細胞活率、生物學效力等檢測項目。考慮到細胞制品的貨架期普遍較短，如不能在放行前完成全部檢測，需要加強過程控制和中間產品的質量監控；⑤需要對中間產品和終產品進行穩定性檢驗，考察項目包括細胞特性、細胞純度、活細胞數及比率、功能細胞數、生物學效力和安全性相關內容等，重點關注細胞制品運輸穩定性和使用過程中的穩定性，以支持貯存、運輸條件和貨架期；⑥需要對研究和生產過程中所用包裝容器和密閉系統進行安全性評估和相容性研究，以說明使用的合理性。

2.2非臨床研究

細胞制品的非臨床研究應最大限度地遵循《藥物非臨床研究質量管理規范》（GLP）的要求，以盡量模擬臨床治療為基本原則，充分考慮細胞制品的特性，具體問題具體分析。動物模型的選擇標準為生物反應與人體相似，考慮到人源細胞制品可能出現的免疫應答反應，可以選擇給予免疫抑制劑或采用免疫缺陷的動物、人源化動物，或使用動物源替代品進行研究。細胞制品的非臨床研究主要包括藥效學研究、藥動學研究和安全性研究，本文重點討論后兩項。不同于傳統藥物吸收、分布、代謝、排泄的藥動學特性，細胞制品的藥動學研究需要重點關注細胞的分布、遷移、歸巢以及細胞分化。對于經基因修飾/改造的細胞，還需要對目的基因的相關特性進行研究。非臨床安全性研究除了安全藥理學試驗、單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗等之外，需要重點評價細胞制品的免疫原性、免疫毒性和致瘤性。細胞制品的免疫原性受到細胞來源、成熟狀態和給藥方案等多種因素影響，需要具體問題具體分析，重點關注異源細胞制品的免疫原性。此外，還應關注細胞治療產品可能誘導產生的免疫毒性。致瘤性主要取決于細胞類型、分化狀態、體外培養時間、體內分布和遷移、體內存活期等因素[6]，所有細胞制品都應該進行致瘤性試驗，尤其對于多潛能細胞、經過體外復雜操作或基因修飾的細胞，以及長期存留于體內的細胞。如何選擇致瘤性試驗的動物模型尚未達成科學共識，人源細胞制品的致瘤性研究可以選擇免疫缺陷的嚙齒類動物模型。考慮到腫瘤發生為小概率事件，致瘤性試驗需要包含足夠的動物數目、研究持續時間和給藥劑量[7]。需要注意的是，在非臨床研究階段，動物模型能夠提供的細胞制品人體反應證據是有限的。

2.3臨床研究

細胞制品的臨床研究應遵循《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）的要求，采用不同于常規藥物的臨床研究整體策略，注重受試者權益的保護。臨床研究方案主要包括受試者篩選與入組、臨床安全性研究、藥效學研究、藥動學研究、劑量探索和臨床有效性研究等，本文重點討論受試者篩選與入組和臨床有效性研究。受試者入組標準需要綜合考慮細胞制品類型、給藥方式（途徑）、適應證和現有治療手段等因素，以腫瘤免疫細胞治療為例，受試者入組標準應至少包括：①重癥癌癥患者；②常規治療無效或尚無有效治療手段，且納入研究后可能受益者；③預期壽命足以支持開展后期安全性和有效性隨訪；④已簽署知情同意。鑒于細胞制品的特殊性，需要在知情同意書中準確描述產品長期存留于人體的可能性以及療效的不確定性，并說明臨床研究的試驗性質[8]。臨床有效性的確證性試驗需要重點關注對照組設置和終點指標選擇。不向患有嚴重疾病且沒有其他治療選擇的受試者提供治療是不符合倫理的[9]，因此，應區分用于治療尚無有效治療手段疾病的細胞制品，以及與現有療法相比具有臨床優勢的細胞制品（如副作用小、費用低等）。前者應進行研究用細胞制品的單臂試驗，后者可與現有療效最好，或患者最容易獲得的療法進行對比研究。終點指標的選擇與細胞制品類型、給藥方案、預期治療目的等因素有關。例如，傳統的腫瘤治療評價體系以瘤體大小變化作為療效評估的主要指標，但對于腫瘤免疫細胞療法可能并不適用。紐約MemorialSloan-Kettering癌癥中心Wolchok教授曾撰文《實體瘤免疫療法的評價指南：免疫相關的療效評價標準》[10]以闡述腫瘤免疫治療療效評價的新標準。國內學者也曾多次發表相關文章[11-12]，認為可以采用無進展生存期（PFS）、無病生存期（DFS）和總生存期（OS）等指標，并配合免疫反應相關指標進行療效評價。另外，考慮到細胞制品療效、不良反應頻率和嚴重程度等的不確定性，需要為接受治療的受試者提供安全性保障并進行長期健康狀況監測，制定完善的數據監測計劃，包括不良反應報告和統計分析等[13]。

2.4生產及運輸

細胞制品的生產過程應遵循《藥品生產質量管理規范》（GMP）的基本要求，其物料來源和物質組成相較于傳統藥物和生物制品更為復雜，生產工藝和過程控制等要求也更為嚴格。考慮到細胞制品流通和使用環節的特殊性，《藥品經營質量管理規范》（GSP）關于藥品批發、零售的要求可能并不適用。細胞制品的生產和運輸需要關注以下幾點：①建立涵蓋細胞制品制備全過程的工藝規程，包括細胞采集、擴增、誘導、凍存和分裝等操作，并進行全面的工藝研究與驗證；②細胞制品不適合無菌過濾、高壓蒸汽滅菌、輻射滅菌等操作，因此需要在無菌條件下制備，并對無菌工藝進行持續驗證[14]；③推薦采用半封閉或封閉式生產管理，為不同類型或不同批次的細胞制品提供獨立的生產區域，減少微生物污染或交叉污染的可能；④合理安排各制備工序的操作區域，根據工藝規程設計相應操作區域的潔凈度等級，建立中間產品和終產品的貯存管理規程；⑤現階段的細胞制品大多自體使用，企業應建立可溯源的產品標識系統，以防止混淆或差錯可能造成的致命風險；⑥需要對細胞制品的運輸條件進行持續驗證，盡量縮短產品從制備場所到使用場所的運輸時間。每一批次的細胞制品都應有發運記錄，以便追蹤產品的運輸過程。目前，國內細胞制品的生產過程人工化程度高，既不利于生產過程的標準化，也容易帶來污染。自動化系統操作方便，可以提供靈活的細胞加工處理操作平臺，是未來規模化、精細化生產的發展方向，但現階段的自動化操作系統仍存在諸多局限。例如，MiltenyiBiotec（美天旎）開發的全自動封閉化細胞處理系統CliniMACSProdigy，可以為細胞培養到產品制備整個過程提供集成化解決方案，但部分環節只能進行單一產品的操作[15]，造成設備利用率低，產品生產成本增加。

2.5商業化

細胞制品獲批上市并不能確保商業化成功，產品的大規模市場化應用仍需要不斷探索。不同于傳統小分子藥物和生物制品批量化生產模式，現階段的細胞療法仍是一種個性化的昂貴治療方式。為了進行市場推廣，諾華對已上市的CAR-T產品Kymriah采用根據療效付費的商業模式，這一做法為國內細胞治療的產業化提供了參考。國內企業需要平衡患者獲益與產品可支付性之間的矛盾，探索建立新型商業化模式。從產業化前景來看，自體細胞療法能夠為患者提供個體化治療服務，但產品難以實現規模化生產，因此生產和分析質控成本較高，商業化比較困難。相比之下，異體細胞療法更有可能發展為規模化的產品或服務，產業化前景也更加明朗。例如，美國Osiris公司已將Prochymal和Chondrogen兩款產品設計為通用型間充質干細胞產品[16]，法國Cellectis公司經FDA批準正在開展通用型CAR-T產品的臨床研究[17]。參考Malik和Durdy對于CAR-T產品在歐盟境內商業模式的討論[18-19]，結合國內實際情況，未來細胞制品的商業化模式可以分為3類：單制備中心模式、區域細胞制備中心模式和機構內GMP車間制備模式，具體如表1所示。區域細胞制備中心模式因資本投入適中、風險可控，是較為靈活的商業化模式。2016年初，浙江省發改委、衛生計生委、科技部和藥監局聯合《關于開展浙江省區域細胞制備中心建設試點工作的通知》，標志著國內首個省級區域的細胞制備中心正式成立。

3國內外研究進展及監管概況

3.1國外研究進展及監管概況

在細胞治療的基礎研究和臨床應用方面，美國始終走在其他國家的前列。在美國，從事細胞治療開發的企業包括Kite、Juno、Osiris等新興生物制藥企業，以及諾華、輝瑞、葛蘭素史克等傳統制藥巨頭。以干細胞研究為例，截至2017年12月底，在美國ClinicalTrials網站登記的間充質干細胞（MSC）臨床研究已達134項，主要集中于移植物抗宿主病（GVHD）、糖尿病、脊髓損傷和退行性神經系統疾病等領域。2008年以來，美國胚胎干細胞的研究政策有所放寬，加州的Geron生物醫藥公司更是世界上最早開展胚胎干細胞人體臨床試驗的機構之一。從獲批上市產品來看，FDA于2009年批準異基因間充質干細胞產品Prochymal用于治療GVHD（擴展準入途徑，ExpandedAccessProgram，EAP[20]）；2010年批準全球首個治療晚期前列腺癌的腫瘤疫苗Provenge；2011年批準臍帶血造血祖細胞療法Hemacord用于異基因造血干細胞移植；2017年率先在全球范圍內批準了2個靶向CD19的CAR-T產品，諾華的Kymriah用于治療25歲以下難治性兩次以上復發的急性B淋巴細胞白血病（ALL），Kite制藥的Yescarta用于治療成人患者復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。在細胞治療的監管方面，FDA根據《美國聯邦法規》第21章（21CFR）第1271條款對細胞、組織或基于細胞、組織的產品（HCT/Ps）進行分類監管。法規基于《公共健康服務法》（PHSAct）將HCT/Ps分為PHS351產品和PHS361產品。PHS351產品由FDA下設的生物制品評估研究中心（CBER）負責審評審批，PHS361產品可以不經過上市前臨床申請而直接進入臨床應用[21]。為了加快具有臨床價值的產品早日進入臨床應用，美國在《21世紀治愈法案》中提出“再生醫學先進療法（RMAT）”認證程序，符合相關要求的再生醫療產品（包括細胞療法）可以享受包括優先審評在內的一系列優惠政策。2017年11月，FDA《用于治療嚴重疾病的再生療法加速程序（草案）》[22]，對快速通道、突破性療法、再生醫學先進療法、優先審評和加速審批等途徑的認定程序和要求進行了說明。

3.2國內研究進展及監管概況

中國在細胞治療的基礎研究方面已達到國際領先水平。國家科技重大專項、國家重點研發計劃、國家自然科學基金等均給予細胞治療研究大力支持。國內干細胞治療的臨床研究發展迅速，截至目前已有114家干細胞臨床研究機構通過備案（包括12所軍隊醫院），有17項干細胞臨床研究項目通過國家衛生計生委備案，主要集中于成體干細胞治療。在免疫細胞治療領域，國內企業的研發主要集中在以CAR-T技術為代表的特異性腫瘤免疫細胞治療[23]。隨著監管政策逐漸明朗，CDE于2017年12月11日承辦了國內首個CAR-T細胞制劑（LCAR-B38M細胞制劑，南京傳奇生物科技有限公司）的臨床試驗申請。截至2018年2月底，CDE按照1類治療用生物制品承辦的CAR-T制劑共有13個品種，其中部分品種已被納入優先審評序列。未來細胞治療產品在國內實現零的突破指日可待。國內細胞治療的監管經歷了“放松-收緊-規范”的發展歷程。產業發展初期存在很多不規范操作，部分醫療機構在沒有足夠基礎研究支持的情況下倉促進入臨床應用，國內細胞治療領域一度飽受詬病；“魏則西事件”之后，衛生計生委再次重申自體免疫細胞治療技術按照臨床研究管理[24]，國內的細胞治療就此趨于謹慎；2015年7月，國家衛生計生委和食藥監總局聯合《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》和《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》，細胞治療的監管屬性和技術要求逐漸明朗；2016年12月，藥審中心按照食藥監總局工作部署《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（征求意見稿）》，面向社會廣泛征求意見；2017年12月，食藥監總局《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，明確了細胞治療產品按照藥品管理規范進行研發和注冊申報，為產業發展指明了政策方向，對于國內細胞治療領域的發展具有重要指導意義。

4討論及建議

細胞治療一直是國家專項規劃的重點支持領域，各省市也積極出臺鼓勵措施。我國細胞治療產品按藥品審評審批的監管屬性已經明確，但監管體系仍處于探索階段，相關市場尚未成熟，技術、臨床轉化和產業化等方面仍有較大發展空間。本文從產業發展、技術和監管3個層面就國內細胞治療領域發展提出建議。

4.1產業發展

未來產業化發展方向為批量化、標準化、通用型和經濟型的細胞治療產品。隨著監管政策的逐漸明朗，國內細胞治療的產業化發展有望提速。相關部門應繼續加大對國內細胞治療領域的政策支持和財政投入，對批準的臨床研究項目給予配套的研究經費補貼，加快基礎研究到臨床應用的轉化。構建以政府和社會資金為創新驅動，以科研機構和企業為創新主體，以醫療機構為研究支柱的產學研協同創新模式，推動專業化分工和資源整合。引進高層次創新創業人才，圍繞關鍵技術問題和具有產業化潛力、廣闊市場前景的項目進行攻關。加強對核心技術的專利保護，盡快形成細胞治療領域的專利布局，加速成果轉化。考慮到細胞治療的定價高昂，傳統的一次性支付方式對于多數患者可能并不適用，需要探索建立新型支付方式，如分期付款或按療效付費模式，使其成為一種安全、有效、可支付的治療方式，真正造福于患者。

4.2技術層面

從基礎研究到臨床應用的整個開發流程尋求細胞治療產品的技術突破。基礎研究階段，一方面需要提高創新能力，鼓勵由CIK、NK等非特異性免疫細胞轉向CAR-T、TCR-T等特異性免疫細胞研究，由個體化治療轉向規模化異體治療研究。另一方面需要優化現有療法，進一步提高療效和安全性。探索細胞治療與傳統治療方案的聯合應用，如腫瘤免疫細胞療法與傳統化療、放療相結合。生產階段，隨著對產品特性和生產工藝研究的不斷深入，逐步實現規模化、封閉化和自動化。細胞治療操作需要在有資質的醫院進行，因此在臨床應用階段，需要將GMP理念延伸至醫院端口。應用同一產品進行臨床治療的醫院需要遵守統一的標準操作規程（SOP），并做好相關人員的培訓。相比于基礎研究，細胞治療產品的生產流程和質檢質控對“標準化”的要求更為迫切。建議由政府牽頭，加強公共服務平臺建設，如區域性細胞制備公共服務平臺、臨床細胞制品質量檢測公共服務平臺等，在生產質控等方面起到示范作用，使臨床應用更加規范。

4.3監管層面

相比于傳統小分子藥物和生物制品，國內細胞治療領域的研究進展與國際先進水平差距最小，監管體系也正在逐步與國際接軌。現階段，國內細胞治療領域應該在參照國外模式和已有經驗的基礎上，探索建立與產業發展相適應的監管體系。在監管思路方面，應該參照化學藥物和生物制品的經驗，建立和完善包括法律法規、監管要求和指導原則在內的細胞治療監管框架[25]。在監管形式方面，根據風險程度對細胞治療進行分類監管。可以參照美國做法，針對低風險產品設立較低的監管要求。在審評審批方面，改革傳統藥品審評模式，探索建立包含專家委員會在內的“多元參與”審評機制。對于確有臨床價值的產品，可以基于更早的臨床試驗結果、較少的樣本量和替代終點批準有條件的上市許可。針對按照藥品審評審批流程獲批上市的細胞產品實行數據保護制度，給予研發企業一定的市場獨占期使其收回成本。對于經過基因修飾的細胞產品，必須同時滿足基因治療和細胞治療的管理規范和技術要求。對于組合產品（如細胞-器械組合產品），需要明確監管屬性，建立相應的注冊申報流程和審評審批機制。未來，細胞治療領域的先進監管理念有望為傳統藥物提供新的監管思路，從而促進相關領域的協同發展。

作者：于曉雯；曹震；張健；由春娜