腎細(xì)胞癌線粒體代謝并抑制癌細(xì)胞增殖范文

本站小編為你精心準(zhǔn)備了腎細(xì)胞癌線粒體代謝并抑制癌細(xì)胞增殖參考范文，愿這些范文能點(diǎn)燃您思維的火花，激發(fā)您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

關(guān)鍵詞：

腎細(xì)胞癌；二氯醋酸鹽；癌細(xì)胞

腎細(xì)胞癌是一種對(duì)放療、化療均不敏感的惡性腫瘤，目前有效的內(nèi)科治療手段主要依賴針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）以及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的多種分子靶向治療藥物。透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌是最常見的一種腎細(xì)胞癌病理類型，在70％～90％的這類患者中，VHL基因功能失活，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞在常氧狀態(tài)下，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）水平顯著增高。HIF通過(guò)上調(diào)調(diào)控線粒體葡萄糖氧化代謝的關(guān)鍵蛋白激酶－丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞內(nèi)糖酵解酶的表達(dá)水平，抑制線粒體葡萄糖氧化。這種常氧狀態(tài)下對(duì)癌細(xì)胞線粒體功能的抑制，能夠抑制線粒體途徑的凋亡程序，降低三羧酸循環(huán)代謝產(chǎn)物α－酮戊二酸鹽以及線粒體相關(guān)活性氧水平，進(jìn)而抑制P53功能，從而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖并抑制癌細(xì)胞凋亡。可見，ccRCC細(xì)胞中HIF的持續(xù)激活，抑制癌細(xì)胞線粒體的功能，是阻礙治療的一大難題。提出假設(shè)“活化線粒體的功能，可能是治療ccRCC的關(guān)鍵”，作者利用PDK抑制劑，即一種小分子化合物二氯醋酸鹽，可提高癌細(xì)胞中丙酮酸脫氫酶（PDH）水平，促進(jìn)丙酮酸鹽流向線粒體，活化線粒體的功能。作者初步探索了DCA活化ccRCC細(xì)胞線粒體的可能效應(yīng)及機(jī)制，并研究其抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的效應(yīng)及可能機(jī)制。

對(duì)臨床收集的接受根治性腎切除術(shù)的ccRCC患者組織標(biāo)本中，PKD的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)水平進(jìn)行初步檢測(cè)，采用ccRCC細(xì)胞株786－O及兩種動(dòng)物模型（雞胚絨毛尿囊膜及裸鼠）在體外及體內(nèi)，對(duì)癌細(xì)胞的線粒體功能、細(xì)胞增殖、凋亡、HIF蛋白的轉(zhuǎn)錄活性、血管形成能力、成瘤大小等指標(biāo)分別進(jìn)行檢測(cè)，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)以及方差檢驗(yàn)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ccRCC組織以及786－O細(xì)胞中PDK表達(dá)水平顯著高于來(lái)自于同一例患者的正常腎臟組織以及正常腎小管上皮細(xì)胞，DCA可重新活化癌細(xì)胞線粒體功能，具體表現(xiàn)為癌細(xì)胞有氧呼吸增加、三羧酸循環(huán)代謝產(chǎn)物水平增加（HIF抑制因子協(xié)同因子α－酮戊二酸鹽，以及線粒體相關(guān)活性氧水平提高），786－O細(xì)胞中P53活性及癌細(xì)胞凋亡水平增強(qiáng)，增殖活性降低。提示DCA可發(fā)揮類似HIF抑制因子（FIH）的效應(yīng)，降低HIF的轉(zhuǎn)錄活性，抑制786－O細(xì)胞體外新生血管能力；DCA可在體內(nèi)兩種動(dòng)物模型中發(fā)揮抑制786－O細(xì)胞新生血管的效應(yīng)，并抑制腫瘤生長(zhǎng)。作者認(rèn)為DCA作為一種長(zhǎng)期以來(lái)用于治療先天性線粒體功能障礙患兒（例如PDH缺乏癥）提高其體能狀態(tài)的、安全性良好的藥物，可重新活化ccRCC細(xì)胞的線粒體功能，抑制HIF的轉(zhuǎn)錄活性，可在體內(nèi)及體外發(fā)揮抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的功效，因此有必要將來(lái)在腎癌患者中進(jìn)行深入的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)估其潛在的臨床治療價(jià)值。

點(diǎn)評(píng):許多前期研究表明，腎細(xì)胞癌中HIF持續(xù)激活，導(dǎo)致細(xì)胞線粒體功能受到抑制，癌細(xì)胞抵抗凋亡，并加速癌細(xì)胞增殖，這是治療腎細(xì)胞癌需要攻克的難題之一。本篇研究從ccRCC細(xì)胞HIF持續(xù)激活與癌細(xì)胞線粒體代謝之間的關(guān)系進(jìn)行深入分析，研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)因子DCA可發(fā)揮HIF抑制因子的效應(yīng)，重新活化癌細(xì)胞的線粒體功能，增加線粒體活性氧水平，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。關(guān)于DCA與ccRCC細(xì)胞線粒體代謝調(diào)節(jié)與癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制之間的特性，有必要進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)，深入研究以評(píng)估DCA對(duì)于ccRCC患者潛在的治療效應(yīng)。

作者:朱國(guó)棟 介評(píng) 單位:西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科