高血壓患者降壓藥物的選擇范文

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《中華高血壓雜志》2016年第一期

高血壓與心房顫動(dòng)有著緊密的聯(lián)系。一方面，高血壓是心房顫動(dòng)常見的共患病，＞50％的心房顫動(dòng)患者合并高血壓［1－2］；另一方面，高血壓是心房顫動(dòng)的常見病因之一。高血壓通過血流動(dòng)力學(xué)改變和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的過度激活引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)與電重構(gòu)，是心房顫動(dòng)發(fā)生和維持的病理生理基礎(chǔ)。高血壓可增加心房顫動(dòng)及其相關(guān)并發(fā)癥（包括腦卒中／血栓、大出血和死亡）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

1高血壓和心房顫動(dòng)的病理生理關(guān)聯(lián)

RAAS激活是高血壓和心房顫動(dòng)的共同病理生理基礎(chǔ)，多數(shù)高血壓患者RAAS過度激活，其主要效應(yīng)成分血管緊張素Ⅱ?qū)π姆款潉?dòng)的發(fā)生和維持發(fā)揮著重要的作用。該機(jī)制主要涉及結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)。一方面，RAAS激活使得心房組織中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶和AngⅡ的水平增加，左心房AngⅡ1型受體上調(diào)，進(jìn)而激活絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化過程［3］。MAPK促進(jìn)心房肌肥厚、成纖維細(xì)胞增殖、膠原堆積、細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致心肌重構(gòu)和左心房擴(kuò)大，這為心房顫動(dòng)提供了結(jié)構(gòu)性基礎(chǔ)。另一方面，左心房的牽拉使AngⅡ增加和AT1R激活，進(jìn)而激活L型Ca2＋通道和蛋白激酶C途徑，通過調(diào)控細(xì)胞膜的肌醇－1，4，5－三磷酸，增加對(duì)細(xì)胞外Ca2＋的攝取和肌漿網(wǎng)Ca2＋的釋放，從而增加細(xì)胞內(nèi)Ca2＋的濃度，最終引起細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超載，誘發(fā)電重構(gòu)［4］。除了對(duì)Ca2＋通道的影響，RAAS還通過影響鉀離子通道進(jìn)而影響動(dòng)作電位。RAAS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)也是高血壓和心房顫動(dòng)的共同病理生理基礎(chǔ)［5－6］，在高血壓和心房顫動(dòng)的發(fā)生、發(fā)展中有交互聯(lián)系。

2治療原則及降壓目標(biāo)值

高血壓伴心房顫動(dòng)患者的治療原則應(yīng)歸結(jié)為兩個(gè)方面：①降低血壓和左心房負(fù)荷；②在綜合評(píng)估腦卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上給予口服抗凝藥物治療。國際及國內(nèi)主要指南對(duì)于高血壓伴心房顫動(dòng)患者的降壓目標(biāo)值均無特殊推薦。《中國高血壓防治指南2010》指出：中國人群目標(biāo)血壓為140／90mmHg，≥65歲老年人的收縮壓應(yīng)控制在＜150mmHg，高于此值即應(yīng)啟動(dòng)降壓治療［7］。

3降壓藥物的選擇

高血壓伴心房顫動(dòng)患者的降壓治療包括降低血壓和左心房負(fù)荷。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑推薦用于預(yù)防心房顫動(dòng)的發(fā)生和進(jìn)展，單藥控制不良時(shí)，優(yōu)先推薦ACEI／ARB與鈣拮抗劑或噻嗪類利尿劑聯(lián)用［8－9］。

3．1ACEI和ARBACEI、ARB和醛固酮拮抗劑可以預(yù)防心肌重構(gòu)，減輕心房纖維化和肥大，恢復(fù)心肌細(xì)胞間隙連接的解耦聯(lián)及鈣調(diào)控?fù)p傷，減輕氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)。氯沙坦干預(yù)降低高血壓終點(diǎn)事件研究［10］、纈沙坦長期抗高血壓治療評(píng)估研究［11］等臨床試驗(yàn)證實(shí)，以ACEI或ARB為基礎(chǔ)的治療可以減少高血壓患者新發(fā)心房顫動(dòng)的發(fā)生。LIFE［10］回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與阿替洛爾比較，氯沙坦使高血壓合并左心室肥厚患者新發(fā)心房顫動(dòng)的發(fā)生率降低33％，而兩組患者血壓的降低程度相似，提示氯沙坦預(yù)防新發(fā)心房顫動(dòng)的有效性涉及降壓以外的機(jī)制。減少心房顫動(dòng)的發(fā)生能進(jìn)一步減少心血管事件，與阿替洛爾相比，氯沙坦使心血管死亡、腦卒中或心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低13％（P＝0．021）。VALUE結(jié)果顯示，與氨氯地平比較，纈沙坦降低新發(fā)心房顫動(dòng)約16％，降低持續(xù)性心房顫動(dòng)約32％［11］。2012年發(fā)表的一項(xiàng)納入了92817例患者的薈萃分析結(jié)果提示，ARB顯著降低新發(fā)心房顫動(dòng)（P＝0．009）［12］。《中國高血壓防治指南2010》指出，ACEI和ARB適用于高血壓患者心房顫動(dòng)的預(yù)防［7］。2011美國心臟協(xié)會(huì)／美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)／美國心律學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)患者管理指南推薦ACEI和ARB用于預(yù)防原發(fā)性高血壓患者中心房顫動(dòng)的發(fā)生（Ⅱa類推薦）［13］。然而，2011年日本的日本人心房顫動(dòng)節(jié)律控制研究Ⅱ顯示，合并高血壓的陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者，心房顫動(dòng)發(fā)作頻率隨血壓降低而逐漸減少，但坎地沙坦和氨氯地平在減少每月心房顫動(dòng)天數(shù)方面的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。2012年發(fā)表的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑干預(yù)陣發(fā)性心房顫動(dòng)研究［15］及之前發(fā)表的坎地沙坦預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)研究［16］和纈沙坦預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)研究［17］均顯示，ARB不能預(yù)防陣發(fā)性或持續(xù)性心房顫動(dòng)的發(fā)生。考慮到已有數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，2013年歐洲高血壓協(xié)會(huì)／歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)高血壓管理指南建議，ARB僅限于預(yù)防結(jié)構(gòu)性心臟病的高血壓患者的心房顫動(dòng)發(fā)生，比如左心室肥大或功能不全或整體上高危但不包括既往有心房顫動(dòng)史的患者［8］。2014年AHA／ACC／HRS心房顫動(dòng)指南將ACEI和ARB用于預(yù)防原發(fā)性高血壓患者中心房顫動(dòng)發(fā)生的證據(jù)級(jí)別降為Ⅱb類［18］。

3．2β受體阻滯劑對(duì)于高血壓伴心房顫動(dòng)患者，β受體阻滯劑可以發(fā)揮控制心室率的作用。《中國高血壓防治指南2010》指出，β受體阻滯劑適用于高血壓伴快速性心律失常［7］。2013ESH／ESC高血壓指南也指出，對(duì)高血壓患者β受體阻滯劑可用于控制心室率，也能預(yù)防心力衰竭患者發(fā)生心房顫動(dòng)［8］。在心房顫動(dòng)節(jié)律控制隨訪研究中，β受體阻滯劑能夠使左心室射血分?jǐn)?shù)＜30％的心力衰竭患者的全因死亡率降低35％［19］。

3．3鈣拮抗劑對(duì)于需要控制心率的心房顫動(dòng)患者，不論是陣發(fā)性、持續(xù)性還是永久性心房顫動(dòng)患者，2014AHA／ACC／HRS心房顫動(dòng)指南推薦的一線治療藥物為β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑（地爾硫卓和維拉帕米）［18］。但一般情況下不推薦β受體阻滯劑與非二氫吡啶類鈣拮抗劑聯(lián)合使用［8］。2013年ESH／ESC高血壓管理指南推薦，非二氫吡啶類鈣拮抗劑為心房顫動(dòng)心室率快患者的降壓藥物。

3．4利尿劑在我國，常用的噻嗪類利尿劑主要是氫氯噻嗪和吲達(dá)帕胺。但其對(duì)心房顫動(dòng)發(fā)病率的影響目前缺乏深入的研究。

3．5降壓藥物使用注意事項(xiàng)ACEI和ARB長期應(yīng)用有可能導(dǎo)致血鉀升高，應(yīng)注意定期監(jiān)測血鉀和血肌酐水平。非二氫吡啶類鈣拮抗劑常見不良反應(yīng)包括抑制心臟收縮功能和傳導(dǎo)功能。二、三度房室傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭患者禁忌使用非二氫吡啶類鈣拮抗劑。在使用非二氫吡啶類鈣拮抗劑前應(yīng)詳細(xì)詢問病史，應(yīng)進(jìn)行心電圖檢查，并在用藥2～6周內(nèi)復(fù)查。對(duì)于需要控制心室率的高血壓伴心房顫動(dòng)患者，可應(yīng)用β受體阻滯劑，如患者同時(shí)合并糖耐量異常和代謝綜合征，β受體阻滯劑與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用需謹(jǐn)慎［8］。二、三度心臟傳導(dǎo)阻滯和哮喘患者禁用β受體阻滯劑。

4抗凝治療策略

4．1我國心房顫動(dòng)抗栓治療現(xiàn)狀總體來看，我國心房顫動(dòng)患者接受抗凝治療嚴(yán)重不足，尤其是中高危患者。非瓣膜病心房顫動(dòng)患者全球抗凝注冊(cè)研究為一項(xiàng)前瞻性伴部分回顧性多中心觀察性注冊(cè)研究，其中中國地區(qū)共納入805例新診斷的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者。中國亞組數(shù)據(jù)顯示：中國中高危患者中不足1／3接受抗凝治療，超過1／2的中高危心房顫動(dòng)患者接受抗血小板治療，近1／5的中高危心房顫動(dòng)患者未接受任何抗栓治療［20］。中國心房顫動(dòng)登記研究［21］結(jié)果與之相似。目前我國非瓣膜性心房顫動(dòng)患者抗凝仍以華法林為主。對(duì)于服用華法林的抗凝患者，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值達(dá)標(biāo)率低。達(dá)比加群酯與華法林在心房顫動(dòng)患者中的對(duì)比研究顯示，我國服用華法林的心房顫動(dòng)患者INR水平達(dá)到2．0～3．0者比例較低，僅36％。CRAF研究納入665例服用華法林至少半年的患者，結(jié)果顯示，INR達(dá)到2．0～3．0的患者僅占31．4％，INR＜2．0者約占64％，這與患者的教育程度和依從性有關(guān)。與歐美國家相比，中國心房顫動(dòng)患者抗栓治療存在的另一個(gè)問題是：使用抗血小板治療的患者比例過高。而阿司匹林在心房顫動(dòng)腦卒中和血栓栓塞預(yù)防方面目前多是否定的研究結(jié)果。伯明翰老年人心房顫動(dòng)治療研究［22］提示，在出血風(fēng)險(xiǎn)高的老年患者中，阿司匹林預(yù)防心房顫動(dòng)腦卒中的獲益小于風(fēng)險(xiǎn)，華法林組和阿司匹林組顱內(nèi)出血發(fā)生率分別為1．4％和1．6％。2011年發(fā)表的丹麥大規(guī)模的隊(duì)列研究納入非瓣膜性心房顫動(dòng)患者132372例，結(jié)果證實(shí)阿司匹林在心房顫動(dòng)腦卒中和血栓栓塞的預(yù)防中的低效性及較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，提示阿司匹林不能有效、安全用于心房顫動(dòng)患者腦卒中的預(yù)防［23］。基于此，2012年ESC心房顫動(dòng)指南更新指出，真正低危的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者可不接受任何抗栓治療。

4．2抗凝治療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，2012年ESC心房顫動(dòng)抗凝指南更新［24］和2014AHA／ACC／HRS心房顫動(dòng)患者管理指南［18］均推薦使用CHA2DS2－VASc評(píng)分系統(tǒng)：充血性心力衰竭、高血壓、糖尿病、血管病變（心肌梗死、外周血管病和動(dòng)脈斑塊病史）、65～＜75歲和女性分別為1分，≥75歲、既往腦卒中／短暫性腦缺血發(fā)作／血栓栓塞分別為2分。積分≥2分需接受抗凝治療，積分為0分不需接受抗凝治療，積分1分為腦卒中中危人群，可酌情進(jìn)行抗凝治療。CHA2DS2－VASc評(píng)分除預(yù)測心房顫動(dòng)腦卒中高危患者外，易于識(shí)別“真正低危”的患者，避免抗凝過度。2014年非瓣膜病心房顫動(dòng)抗凝藥中國建議［25］仍沿用傳統(tǒng)CHA2DS2評(píng)分（心力衰竭、高血壓、糖尿病、≥75歲分別計(jì)1分，腦卒中／TIA／血栓栓塞計(jì)2分）。CHA2DS2評(píng)分的一個(gè)重要特點(diǎn)是找出高危患者，立即給予抗凝治療。另外，2014AHA／ACC／HRS心房顫動(dòng)患者管理指南［18］也首次建議心房顫動(dòng)患者接受抗凝治療前應(yīng)用HAS－BLED評(píng)分評(píng)估抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)。HAS－BLED評(píng)分包括高血壓、肝腎功能異常、腦卒中、出血病史或出血傾向、INR不穩(wěn)定、老年（＞65歲）、藥物（如聯(lián)用抗血小板藥或非甾體類抗炎藥）／嗜酒；每項(xiàng)1分，最高9分，積分越高出血風(fēng)險(xiǎn)越高。HAS－BLED評(píng)分≥3分者屬于抗凝出血高危患者，接受抗凝治療應(yīng)謹(jǐn)慎，需要嚴(yán)密監(jiān)測不良事件。

4．3口服抗凝藥物華法林（Ⅰ，A）與直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯、Хa因子抑制劑利伐沙班和阿哌沙班等非維生素K拮抗劑口服抗凝劑（（Ⅰ，B）均可作為心房顫動(dòng)患者血栓栓塞預(yù)防的首選治療藥物［18］。RELY［26］、利伐沙班與華法林在非瓣膜病心房顫動(dòng)患者中的對(duì)比研究［27］和阿哌沙班與華法林在心房顫動(dòng)患者中的對(duì)比研究［28］分別評(píng)估了已獲批的NOAC－達(dá)比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班，提示NOAC預(yù)防腦卒中和栓塞事件的有效性不劣于或優(yōu)于華法林。更為重要的是，NOAC與華法林相比出血事件發(fā)生率顯著降低，尤其是顱內(nèi)出血事件。依度沙班與華法林在心房顫動(dòng)患者中的對(duì)比研究［29］結(jié)果顯示，與華法林相比，依度沙班60mg／d可降低非瓣膜病心房顫動(dòng)且肌酐清除率≤95mL／min的患者的腦卒中及大出血風(fēng)險(xiǎn)，該藥已于2015年獲美國食品及藥物管理局和歐盟批準(zhǔn)。這些新型口服抗凝藥物使用更為方便，不需要監(jiān)測INR水平。雖然NOAC在臨床試驗(yàn)外的價(jià)值有待論證，但是這些藥物在治療領(lǐng)域十分有前景。在心房顫動(dòng)患者中，合并高血壓者腦卒中／血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。抗凝治療是高血壓伴心房顫動(dòng)患者的基礎(chǔ)性治療。應(yīng)在綜合評(píng)估腦卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)、患者依從性及臨床凈獲益的基礎(chǔ)上考慮給予口服抗凝藥物治療。對(duì)接受抗凝治療的患者，良好的血壓控制有助于減少出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

作者：楊寧 李玉明 單位：武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，武警部隊(duì)心血管病研究所