細胞自噬與病毒感染淺析范文

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摘要:

自噬是一種高度保守的生理代謝途徑，雙層膜囊泡將其內容物運送到溶酶體進行降解。因此，自噬是哺乳動物細胞清除胞內病毒等病原體的一種手段。然而，在病毒感染過程中自噬的角色比較復雜，一些病毒已進化出逃逸自噬依賴性降解的方法，甚至利用自噬為自己的復制而服務。本文主要綜述了自噬的基本機制和功能、自噬在病毒感染中的角色以及自噬在人類免疫缺陷病毒和T細胞白血病病毒1型等反轉錄病毒感染過程中的作用。

關鍵詞:

自噬;病毒感染;反轉錄病毒

細胞自噬是存在于真核細胞的一種生命現象，是細胞體內的自我平衡過程和自我保護機制，并且是與細胞凋亡、壞死并存的一種程序性死亡機制。研究發現，自噬有3種途徑:大自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬［1-2］。本文主要探討大自噬在病毒感染(尤其是反轉錄病毒感染)過程中的作用及其可能機制。

1細胞自噬在機體內的機制及作用

自噬以具有雙層膜囊泡結構的自噬小體形成以及隨后的損壞或過多的細胞組分的溶酶體依賴途徑降解為特征，在維持內穩態方面起重要作用［3-4］。自噬起始于一段獨立的膜(一般來自于內質網)，自噬小體的形成依賴于自噬相關蛋白(autophagy-relatedgene，ATG)家族［5］。至今已在酵母中發現約40種ATG，并且在哺乳動物中發現多種同源物［6］。但是，僅有約50%的家族成員在經典的自噬小體形成中是必要的，包括ATG1、ATG2、ATG3、ATG4、ATG5、ATG6、ATG7、ATG8、ATG9、ATG10、ATG12、ATG13、ATG14、ATG16、ATG17、ATG18、ATG29和ATG31［7］。在經典的自噬信號通路中，有2種類似泛素的結合系統:ATG12結合系統和ATG8脂化系統。ATG12和ATG8均由同一個E1泛素酶類似物ATG7所激活［8］。在ATG12結合系統中，ATG7幫助ATG12結合到ATG5，形成ATG12-ATG5復合物［9］。而在ATG8脂化系統中，激活的I型ATG8轉移到ATG3，并最終結合到磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethano-lamine，PE)［10］。ATG8-PE復合物一般稱為II型ATG8，是目前自噬方面最被認可的標志物。另外1個比較被認可的自噬標志物是自噬受體p62，其降解可反映自噬溶酶體的活性［11］。自噬在機體內有重要的生理功能。首先，自噬可抵抗代謝壓力，在營養物質被剝奪、生長因子缺乏、缺氧等情況下，自噬可被激活而作為一種適應性催化途徑存在。自噬體大量降解釋放出自由的、可供機體重新使用的氨基酸和脂肪酸分子［12］。其次，自噬可以清除缺陷的蛋白和細胞器，阻止異常蛋白集聚，清除胞內病原體。這些功能使得自噬可以介導機體對衰老、腫瘤、神經退行性疾病及感染的抵抗。雖然這些功能在某些方面與泛素化-蛋白酶體系統重疊，但自噬有其獨到之處，其可以降解整個細胞器，比如線粒體、過氧化物酶體以及內質網等［13］。再次，自噬可以限制DNA損傷和染色體不穩定性，但其具體機制尚不完全清楚［14］。另外，自噬也可認為是一種非凋亡的細胞程序性死亡過程［15］。

2細胞自噬與病毒感染

自噬可以清除入侵的病原體，該過程稱為異體吞噬，事實上，對于多種病毒感染，自噬可將其在體內的滴度維持在較低的水平［16］。有研究顯示，辛德比斯病毒引發的腦炎可被自噬減弱［17］。辛德比斯病毒的衣殼蛋白通過p62招募到自噬小體上，針對辛德比斯病毒的衣殼限制性進行全基因組篩選，鑒別出線粒體的Parkin依賴性降解途徑的多個成員，提示病毒和線粒體通過自噬降解存在明顯的相似性［18］。該項研究鑒別出泛素連接酶Smurf1是辛德比斯病毒和線粒體自噬性清除中的一個重要組分。Smurf1泛素化辛德比斯病毒的衣殼蛋白并通過自噬降解。這種p62介導的自噬性降解同樣發生在切昆貢亞熱病毒［19］。但是，自噬對切昆貢亞熱病毒的限制只發生在小鼠細胞上。在人類細胞中，切昆貢亞熱病毒通過NDP52與ATG8結合，將其復制系統定位在反面高爾基網狀結構上，因此，對自噬的抑制反而減弱切昆貢亞熱病毒的復制［20］。與切昆貢亞熱病毒相似，其他病毒也進化出對抗自噬的策略。皰疹病毒經常攜帶Bcl-2同源物，可以阻止Beclin-1進行自噬的誘導［21-22］。而A型流感病毒則可以阻止溶酶體和自噬小體的融合［23］。因此，自噬可以抑制一些病毒在細胞內的復制，但是，一些病毒已經進化出針對自噬的逃逸機制。

3自噬與人類免疫缺陷病毒1型感染

HIV-1是獲得性免疫缺陷綜合征的病原體，全球HIV病毒感染超過3000萬人，每年約300萬HIV病毒感染者死亡［24-25］。HIV-1病毒可以感染CD4+T細胞和巨噬細胞，并可在細胞中復制［26-27］。HIV-1病毒進入細胞后，其復制受到自噬降解和宿主細胞限制因子的挑戰，如APOBEC3GT-2/tether-in、TRIM5α、SAMHD1和microRNA［28］。然而，HIV-1已進化出多種手段來逃避這些防御機制，從而克服細胞限制。例如，HIV-1病毒通過輔助蛋白Vif來促進降解或排除APOBEC3G摻入病毒粒子;Vpu蛋白可以對抗BST-2/tetherin的影響;Tat蛋白可以調節細胞內miRNA的活性。關于自噬，HIV-1顯然逃避了這一細胞防御過程，并使其利于病毒復制。在巨噬細胞中，病毒輔助蛋白Nef通過與Beclin-1結合來抑制自噬的成熟，從而阻止對病毒的破壞［29］。巴弗洛霉素A1是自噬小體與溶酶體融合的抑制劑，用巴弗洛霉素A1處理細胞可增加HIV-1的產生。此外，免疫相關的鳥苷三磷酸酶家族M可以與ATG5和ATG10相互作用，Nef也可通過它促進自噬體的積累和HIV-1的產生［30］。研究發現，Nef缺失的HIV-1無法克服自噬性降解，因而復制效率較低［31］。總體而言，目前的研究顯示，細胞自噬的早期步驟有助于HIV-1的復制。與此相一致的是，HIV-1Gag蛋白與ATG8豐富的自噬小體共定位;用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤處理Hela細胞，或用siR-NA沉默Beclin-1或ATG7可顯著降低HIV-1的產生，而自噬誘導劑西羅莫司可增加病毒的產生［31］。研究還發現，維生素D可以通過啟動和促進自噬的成熟而抑制HIV-1復制，通過巴弗洛霉素A1處理或沉默Beclin-1和ATG5可以降低維生素D的抑制作用［32］，這些結果表明，增加自噬小體與溶酶體融合可能是有效的抗HIV-1治療策略。HIV-1感染的人急性T淋巴母細胞白血病細胞MOLT-4及CD4+T細胞對自噬有抑制作用，ATG8或Beclin-1蛋白表達水平降低［33］;這表明在T細胞中，自噬過程對HIV-1復制可能是負性調控［34］。然而，有研究顯示，HIV-1感染CD4+T細胞可以誘導自噬，表現為Beclin-1和ATG8蛋白表達水平升高［35］。此外，ATG1、ATG4D、ATG5-ATG12復合物水平在HIV-1或HIV-2感染后升高，而自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤和Beclin-1的siR-NA可以抑制JurkatT細胞中的HIV-1復制［35］。另外，自噬相關基因ATG5和ATG16的穩定沉默也可以抑制人T淋巴細胞系SupT1細胞中HIV-1的產生［36］。這些結果表明，自噬的活化在T細胞中對HIV-1是正性調控。事實上，在T細胞中HIV-1與自噬的關系仍未完全清楚，尚需進一步研究。

4自噬與人類T細胞白血病病毒1型感染

HTLV-1是被發現的第1個與人類疾病相關的反轉錄病毒，其感染所引發的成人T細胞白血病(a-dultT-cellleukemia，ATL)和強直性下肢輕癱目前還無有效的治療手段［36］。據2005年不完全統計，全世界HTLV-1病毒攜帶者有1000萬至2000萬人［37］。目前有研究表明，HTLV-1感染可增加自噬小體的積累，并且這種積累可以促進HTLV-1的復制［38］。HTLV-1的Tax蛋白可以阻止自噬小體與溶酶體融合，減少自噬小體被溶酶體降解，從而增加自噬小體的積累;而胞內自噬小體與溶酶體融合抑制劑巴弗洛霉素A1可增加Tax蛋白的穩定性，提示胞內部分Tax蛋白降解通過自噬完成［38］。T細胞受體信號會導致核因子-κB激酶抑制劑(inhibitorofnuclearfactorkappa-Bkinase，IKK)和磷脂酰肌醇3激酶C1(phosphatidylinositol3-kinaseC1，PI3KC1)的激活并誘導自噬的發生，這對T細胞增殖非常重要，與之相似，Tax蛋白也可激活IKK和PI3KC1［39-40］。HTLV-1轉化的T細胞表達Tax蛋白，同時伴有高水平的自噬發生，而無Tax表達的ATL細胞中顯示極低水平的自噬發生。Tax蛋白可與自噬信號中的重要分子Beclin-1、PI3KC3及Bax蛋白相互作用因子1(Bax-interactingfactor1，Bif1)相互作用，并將自噬分子隔離到脂筏上，該過程依賴于IKK復合體。在HTLV-1轉化的T細胞中，敲掉Bec-lin-1會導致自噬降低及細胞存活率降低。這些結果表明，Tax蛋白將IKK復合物和自噬信號通路偶聯起來，促進HTLV-1轉化的T細胞的生存和增殖［41］。

5小結

越來越多的研究發現，許多病毒已經進化出克服細胞自噬的防御對策。目前，許多病毒有很多手段來逃避或利用自噬過程。阻斷自噬體與溶酶體的融合似乎是多種病毒誘導自噬體膜產生的一個共同機制;這些病毒進化出阻止自噬小體膜與溶酶體融合的方法，從而阻止自噬小體的損壞。許多病毒可以利用自噬體膜高效復制其病毒基因組。隨著對病毒與細胞相互作用研究的深入，很可能會出現增強自噬小體與溶酶體融合的藥物，并應用于臨床。目前，還有很多領域存在爭議，如關于參與自噬過程的細胞因子、信號轉導過程以及病理生理學意義的研究還有待進一步深入;自噬在體內對病毒免疫應答過程中確切的作用仍需要研究。通過對自噬這把雙刃劍的研究，必將為人類對抗和最終解決這些反轉錄病毒疾病帶來新的希望。

作者:楊帥 劉璐 宋迪 王潔 楊波 單位:新鄉醫學院醫學檢驗學院