神經(jīng)元系統(tǒng)放電節(jié)律的理論研究范文

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《中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報(bào)》2016年第二期

摘要:

基于霍爾效應(yīng)原理和Hodgkin-Huxley模型，研究經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)元系統(tǒng)放電節(jié)律的影響作用。研究表明，當(dāng)超聲和靜磁場(chǎng)在神經(jīng)元中產(chǎn)生的電流強(qiáng)度從10μA/cm2到55μA/cm2逐漸增大時(shí)，神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏姆逯祻?6mV減小到71mV，峰峰間期從15ms減小到8.5ms，發(fā)放率從4～6呈多級(jí)階梯狀逐漸增大。研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)超聲的發(fā)射周期從6～100ms逐漸增大時(shí)，神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏陌l(fā)放率從1～5呈多級(jí)階梯狀逐漸增大。研究結(jié)果揭示經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的作用規(guī)律，有助于探索經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)精神類疾病治療和康復(fù)的機(jī)理。

關(guān)鍵詞:

經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激;Hodgkin-Huxley模型;神經(jīng)元;節(jié)律

根據(jù)世界衛(wèi)生組織推算，中國(guó)神經(jīng)精神疾病負(fù)擔(dān)到2020年將上升至疾病總負(fù)擔(dān)的1/4［1］。因此，有效地干預(yù)或控制神經(jīng)精神類疾病刻不容緩，它不僅可以改善我國(guó)國(guó)民的健康狀況和生活質(zhì)量，而且可以降低我國(guó)的醫(yī)療支出。利用藥物來(lái)預(yù)防和控制神經(jīng)精神疾病，是一種較傳統(tǒng)的方式。實(shí)踐證明，藥物治療能給神經(jīng)精神疾病帶來(lái)一定程度上的療效，但也存在著很多的不足。例如，對(duì)大腦用藥時(shí)，其余正常腦區(qū)域也會(huì)受到藥物的負(fù)面影響，會(huì)干擾這些正常腦區(qū)域的工作;而對(duì)于某些抗藥性運(yùn)動(dòng)障礙疾病(如帕金森癥、原發(fā)性震顫及肌張力異常等)，藥物治療效果不佳。為了克服藥物治療所存在的問(wèn)題，人們使用非藥物的神經(jīng)刺激方法對(duì)神經(jīng)功能性疾病進(jìn)行控制和治療。

目前，無(wú)創(chuàng)性的經(jīng)顱磁刺激方法常用于神經(jīng)精神類疾病的治療和干預(yù)［2］。經(jīng)顱磁刺激通過(guò)將交變磁場(chǎng)穿過(guò)顱骨進(jìn)入腦組織，達(dá)到對(duì)腦細(xì)胞膜電位的興奮或抑制的調(diào)控，從而起到對(duì)神經(jīng)元功能的調(diào)節(jié)作用。經(jīng)顱磁刺激廣泛地應(yīng)用于癲癇、帕金森、抑郁癥等多種神經(jīng)和精神類疾病的治療和康復(fù)，然而卻存在空間分辨率低、穿透深度不夠的缺點(diǎn)。針對(duì)經(jīng)顱磁刺激方法存在的不足，Norton提出無(wú)損傷的經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激方法，并且求解了相應(yīng)的麥克斯韋方程組。結(jié)果表明，超聲和靜磁場(chǎng)的共同作用，能夠在神經(jīng)組織中產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的電場(chǎng)，對(duì)腦神經(jīng)進(jìn)行刺激［3］。經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激的空間分辨率取決于聚焦超聲斑的直徑，因此它的空間分辨率小于2mm［4］。因?yàn)槌暰哂辛己玫拇┩干疃龋瑫r(shí)靜磁場(chǎng)的能量在空間上能夠近似均勻分布，并且不隨著刺激距離的增加而減弱，所以經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激具有高的刺激深度。神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)中信息傳遞的基本單位，當(dāng)神經(jīng)元受到外界刺激時(shí)，神經(jīng)元不同的放電節(jié)律承載著不同的刺激信號(hào)，分析神經(jīng)元如何將外界刺激的信息進(jìn)行編碼和神經(jīng)元的放電節(jié)律，對(duì)于研究外界刺激狀態(tài)下神經(jīng)信息編碼具有重要意義［5－9］。因此，探索經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激下神經(jīng)元的放電節(jié)律及其變化規(guī)律，對(duì)于經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激在臨床中的應(yīng)用有著重要的指導(dǎo)意義。先前的研究沒(méi)有通過(guò)理論計(jì)算和數(shù)值仿真，分析經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏挠绊懽饔谩Ｔ诒狙芯恐校贖odgkin－Huxley(H-H)模型，結(jié)合霍爾效應(yīng)原理，研究經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激下神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏姆逯怠⒎宸彘g期和發(fā)放率的變化規(guī)律。

1經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激

霍爾效應(yīng)是指磁場(chǎng)中運(yùn)動(dòng)的離子因?yàn)槭艿铰鍌惼澚Φ淖饔枚l(fā)生偏移。經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激利用超聲和靜磁場(chǎng)對(duì)神經(jīng)組織的共同作用產(chǎn)生電流，實(shí)現(xiàn)腦神經(jīng)刺激。神經(jīng)組織中的離子，在超聲波的作用下發(fā)生振動(dòng)，振動(dòng)的帶電離子在靜磁場(chǎng)中受到洛倫茲力的作用。

2神經(jīng)元模型

為了驗(yàn)證經(jīng)顱霍爾效應(yīng)在神經(jīng)組織中產(chǎn)生的電流能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元的放電節(jié)律，在本研究中使用H-H模型對(duì)神經(jīng)元放電進(jìn)行仿真。在20世紀(jì)50年代，神經(jīng)生理學(xué)家Hodgkin和Huxley提出H-H模型，完整的H-H模型方程形式由如下4個(gè)微分方程組成:數(shù)值仿真時(shí)，H-H模型中各參數(shù)值如表1所示。為了使模型的靜息電位為0，將真實(shí)的膜電位變量的值平移了約65mV。根據(jù)上述的H-H模型以及參數(shù)值，仿真不同刺激參數(shù)下神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢唬玫椒抡娼Y(jié)果;通過(guò)對(duì)仿真結(jié)果的分析，研究經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的影響。

3結(jié)果

3.1刺激電流Iext的強(qiáng)度對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的影響在先前的研究中，使用低強(qiáng)度超聲調(diào)控腦神經(jīng)所使用的超聲功率強(qiáng)度W=23.8W•cm－2［10］，根據(jù)公式W=p2/ρc0，p是聲壓強(qiáng)度，ρ=1120kg•m－3為腦組織密度，c0=1540m•s－1為腦組織中的聲速，當(dāng)超聲功率強(qiáng)度W=23.8W•cm－2時(shí)，相應(yīng)的聲壓強(qiáng)度p=0.64MPa。結(jié)合臨床核磁共振成像所用磁場(chǎng)強(qiáng)度3T，根據(jù)式(5)，相應(yīng)刺激電流Iext的電流密度為55.8μA•cm－2。根據(jù)Hopf分岔定理，當(dāng)刺激電流的電流密度大于9.78μA•cm－2時(shí)，系統(tǒng)出現(xiàn)穩(wěn)定的周期解，神經(jīng)元產(chǎn)生周期性動(dòng)作電位［11］。所以，本仿真中所使用的電流密度范圍為10～55μA•cm－2。設(shè)定電流密度間隔為1μA•cm－2，刺激電流周期(即超聲發(fā)射周期)為100ms，占空比為50%。在本研究中，分別計(jì)算了動(dòng)作電位響應(yīng)幅值———峰值，每個(gè)burst內(nèi)相鄰動(dòng)作電位之間的時(shí)間間隔———峰峰間期(interspikeinternal，ISI)，每個(gè)刺激周期內(nèi)動(dòng)作電位的發(fā)放個(gè)數(shù)———發(fā)放率(firingrate，F(xiàn)R)。圖1表示的是不同電流密度下動(dòng)作電位的響應(yīng)，其中(a)～(c)對(duì)應(yīng)的電流密度分別為10、35和55μA•cm－2。由此可以明顯看出，當(dāng)電流密度不同時(shí)，神經(jīng)元產(chǎn)生不同的放電節(jié)律，動(dòng)作電位的響應(yīng)峰值隨著電流密度的增大而減小，峰峰間期(ISI)隨著電流密度的增大而減小，發(fā)放率(FR)隨著電流密度的增大而增大。為了定量地分析電流密度對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的影響作用，計(jì)算了不同電流密度下動(dòng)作電位響應(yīng)的峰值、峰峰間期(ISI)和發(fā)放率(FR)。圖2(a)為電流密度從10～55μA/cm2逐漸增大情況下，動(dòng)作電位響應(yīng)的峰值的變化規(guī)律。從中可以看出，當(dāng)電流密度為10μA•cm－2時(shí)，峰值最大，約為96mV，隨著電流密度的增大，神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏姆逯祻?6mV減小到71mV。圖2(b)為電流密度不同值的情況下，動(dòng)作電位響應(yīng)的峰峰間期(ISI)的變化規(guī)律。從結(jié)果中可以看出，隨著刺激電流的增大，峰峰間期從15ms縮短到8.5ms，但縮短的速度變的緩慢。圖2(c)為神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏陌l(fā)放率(FR)隨電流密度的變化規(guī)律。從圖中可以看出，神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏陌l(fā)放率隨著電流密度的增大從4～6呈多級(jí)階梯狀逐漸增大。

3.2刺激電流Iext的周期對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的影響為了研究刺激電流Iext的周期對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的影響，選定電流密度為19.8μA•cm－2，固定占空比0.5，刺激電流的周期(即超聲發(fā)射的周期)范圍為5～100ms，周期間隔為1ms。圖3表示的是不同刺激電流的周期下動(dòng)作電位的響應(yīng)，其中(a)～(c)對(duì)應(yīng)的周期分別為5、50、100ms。由此可以明顯看出，當(dāng)電流周期不同時(shí)，動(dòng)作電位的響應(yīng)的峰值和峰峰間期(ISI)沒(méi)有明顯變化，發(fā)放率(FR)隨著電流周期的增大而增大。圖4(a)為刺激電流周期為不同值的情況下，動(dòng)作電位響應(yīng)的峰值的變化規(guī)律。從中可以看出，動(dòng)作電位響應(yīng)的峰值不隨著刺激電流周期的變化而明顯變化。圖4(b)為刺激電流周期為不同值的情況下，動(dòng)作電位響應(yīng)的峰峰間期(ISI)的變化規(guī)律。因?yàn)楫?dāng)周期小于26ms時(shí)，在單個(gè)刺激周期內(nèi)不能產(chǎn)生一個(gè)動(dòng)作電位或者只有一個(gè)動(dòng)作電位。從結(jié)果中可以看出，當(dāng)周期小于26ms時(shí)，沒(méi)有峰峰間期出現(xiàn)。當(dāng)刺激周期大于等于26ms時(shí)，可以看出神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢怀霈F(xiàn)穩(wěn)定的峰峰間期。圖4(c)為神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏陌l(fā)放率(FR)隨刺激電流周期的變化規(guī)律。從中可以看出，當(dāng)刺激電流周期從6～100ms逐漸增大時(shí)，神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏陌l(fā)放率從1～5呈多級(jí)階梯狀逐漸增大。

4討論和結(jié)論

在本研究中，分析了超聲和磁場(chǎng)作用神經(jīng)組織產(chǎn)生的刺激電流Iext對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的影響作用。由式(5)可知，Iext的電流密度與超聲強(qiáng)度和靜磁場(chǎng)強(qiáng)度的乘積成正比，因此在實(shí)驗(yàn)中只需要調(diào)節(jié)超聲或者靜磁場(chǎng)的強(qiáng)度，就可以改變神經(jīng)元的放電節(jié)律。另外，因?yàn)榇碳る娏鱅ext的周期等于超聲發(fā)射的周期，所以在實(shí)驗(yàn)中也可以通過(guò)改變超聲發(fā)射周期來(lái)改變神經(jīng)元的放電節(jié)律。先前的研究表明，異常的神經(jīng)元放電節(jié)律會(huì)導(dǎo)致一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病［12］。例如，癲癇的發(fā)病機(jī)制是腦部神經(jīng)元放電過(guò)度同步，導(dǎo)致腦功能失衡［13］。研究表明，經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激能夠改變神經(jīng)放電節(jié)律，因此它具有干預(yù)癲癇病的潛力。研究還發(fā)現(xiàn)，超聲和磁場(chǎng)在神經(jīng)組織中產(chǎn)生的電流密度參數(shù)可以影響神經(jīng)元的放電節(jié)律，從而可以改變這些參數(shù)來(lái)治療癲癇發(fā)作，以達(dá)到最佳的治療效果。在本研究中，通過(guò)結(jié)合霍爾效應(yīng)原理和H-H模型，分析經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)元系統(tǒng)放電節(jié)律的影響作用。仿真結(jié)果表明，超聲和磁場(chǎng)在神經(jīng)元中產(chǎn)生的電流強(qiáng)度和周期，對(duì)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏姆逯怠⒎宸彘g期和發(fā)放率有影響作用。研究結(jié)果揭示了經(jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)元放電節(jié)律的調(diào)控作用，能夠?yàn)榻?jīng)顱霍爾效應(yīng)刺激對(duì)神經(jīng)精神類疾病治療和康復(fù)提供理論幫助。

作者：袁毅 陳玉東 閆佳慶 李小俚 單位：燕山大學(xué)電氣工程學(xué)院 北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)和學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室