新型隱球菌性腦膜炎的臨床探究范文

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摘要：目的探討36例新型隱球菌性腦膜炎的臨床特征，以提高對該病的認識。方法分析36例新型隱球菌感染患者的臨床資料。結果新型隱球菌感染的患者臨床表現均有不同程度的頭痛、顱內壓增高表現，葡萄糖降低尤為顯著，IgG、IgM、IgA及微量總蛋白升高明顯。治療后腦脊液和血清標本中隱球菌莢膜多糖抗原滴度下降明顯。新型隱球菌對兩性霉素B(100%)、氟康唑(94.4%)和5-氟胞嘧啶(94.4%)抗真菌藥敏感性較高。結論對顱內壓增高、腦膜刺激征陽性的患者反復多次進行腦脊液培養、墨汁染色和隱球菌莢膜多糖抗原檢測，有助于新型隱球菌性腦膜炎的早期診斷和早期治療；隱球菌莢膜多糖抗原滴度隨著患者病情的好轉而下降。兩性霉素B聯合氟康唑或5-氟胞嘧啶治療新型隱球菌性腦膜炎仍然安全有效；早期控制感染和降低顱內壓是治療的關鍵。

關鍵詞：新型隱球菌；隱球菌性腦膜炎；臨床分析；診斷；治療

新型隱球菌性腦膜炎是由新型隱球菌直接侵犯中樞神經系統引起的感染，更是艾滋病(AIDS)患者常見的中樞神經系統感染之一，也是艾滋病常見死亡原因。近年來新型隱球菌性腦膜炎也常發生于存在或不存在基礎疾病的非HIV感染者中。由于早期極易誤診誤治，晚期又缺乏強有力的藥物治療，病死率很高，為提高對本病的認識，現對昆明醫科大學第一附屬醫院2008年1月—2017年12月36例隱球菌性腦膜炎患者的臨床特點、實驗室檢查、治療及轉歸進行分析，以提高對該病診療水平。

1資料與方法

1.1研究對象

2008年1月—2017年12月于昆明醫科大學第一附屬醫院住院診治且診斷為新型隱球菌性腦膜炎的病例共36例。

1.2診斷標準

對未進行抗真菌治療的腦膜炎患者，腦脊液涂片墨汁染色陽性和(或)腦脊液培養出新型隱球菌為確診病例；腦脊液涂片墨汁染色和新型隱球菌培養陰性，但患者存在頭痛、發熱、嘔吐、視物模糊及顱內壓升高等腦膜炎癥狀和體征，腦脊液生化葡萄糖降低顯著，IgG、IgM、IgA及微量總蛋白升高明顯及常規檢查異常，隱球菌莢膜多糖抗原檢測為陽性者，為臨床診斷。1.3研究方法及統計學方法通過回顧性研究分析所選擇病例的臨床特征、相關檢查、治療及轉歸、以及新型隱球菌陽性的菌株藥敏結果(藥敏試驗采用法國梅里埃公司的ATBFUNGUS3檢測5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑的敏感性，判定標準參考ATBFUNGUS3真菌藥敏試劑盒說明書和新型隱球菌顯色微量肉湯稀釋法藥敏流行病學折點[1]。使用SPSS22.0軟件進行統計學分析，患者的腦脊液定量結果(葡萄糖、氯化物、微量總蛋白、免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgG、免疫球蛋白IgM)為計量資料，呈非正態分布以中位數表示，性別、各種癥狀出現的例數、治療及轉歸數為計數資料，以百分比(%)表示。

2結果

2.1患者基本資料

36例患者中，男性20例，女性16例；年齡6~73歲，平均年齡(42.06±2.06)歲；以中青年(34/36)為主占發病總數的94.4%，有明確禽鳥接觸史(12/36)占發病總數的33.3%；其中艾滋病患者9例占發病總數25%，非艾滋病患者27例占發病總數75%；合并基礎疾病(20/36)例，占發病總數的55.6%，其中腎病綜合征2例，非霍奇金淋巴瘤2例(其中長期進行化療者1例)，多器官功能衰竭2例，肝損傷2例，肝炎1例，高血壓2例，艾滋病9例中(其中艾滋病合并肺部感染2例，艾滋病合并惡病質1例，艾滋病合并腦梗死1例)；36例合并隱球菌血流感染4例(其中3例為非HIV感染者，1例為HIV感染者)。

2.2患者臨床表現

36例患者均有不同程度的顱內壓增高、均出現頭痛癥狀(100%)，呈進行性加重，疼痛位于顳側24例，頭頂2例，前額2例，枕后2例，全頭部疼痛6例；發熱患者14例(38.8%)，多為低熱或中度發熱，有7例為高熱；嘔吐患者12例(33.3%)；腹瀉、腹痛患者2例(5.6%)；腦膜刺激征陽性33例(91.6%)；復視、視物模糊8例(22.2%)。

2.3腦脊液檢查

腦脊液葡萄糖、氯化物、微量總蛋白、免疫球蛋白IgG、免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgM檢查。

2.4莢膜多糖抗原滴度檢測

16例樣本(16/36)經莢膜抗原滴度測定，治療前血清或腦脊液抗原滴度均降低。

2.536例腦脊液新型隱球菌藥敏結果

36例診斷為隱球菌性腦膜炎患者的腦脊液培養中，對兩性霉素B、5-氟胞嘧啶和氟康唑的敏感率分別為100%、94.4%和94.4%，伊曲康唑和伏立康唑目前無針對新型隱球菌敏感性的判斷標準。2.6治療與轉歸抗真菌用藥包括氟康唑、5-氟胞嘧啶、兩性霉素B的單藥治療；兩性霉素B聯合5-氟胞嘧啶治療；氟康唑聯合5-氟胞嘧啶治療；兩性霉素B聯合5-氟胞嘧啶及氟康唑治療等方案，同時用甘露醇、甘油果糖等藥物脫水降低顱內壓，使用糖皮質激素抑制炎癥反應。36例患者中其中1例患者確診之后還未用藥，就直接轉至當地醫院繼續治療。2例死亡，死亡的主要原因都是多器官功能衰竭。

3討論

新型隱球菌為條件致病菌，主要感染免疫力低下或免疫缺陷人群。臨床表現復雜，常以亞急性或慢性起病，誤診率極高，據國內文獻報道，誤診疾病達38種[2]。隱球菌感染最初是吸入肺里，通常是由血行播散到腦和腦膜。在許多艾滋病感染中，隱球菌病是首要疾病表現，由于新型隱球菌感染的表現復雜且不具特異性，許多臨床醫生對該菌引起的感染認識不足，加之艾滋病合并多系統混合感染的存在，常掩蓋病情，造成誤診、漏診，因此，在艾滋病感染者的診療過程中，應特別警惕該菌的感染。在非艾滋病感染者中，隱球菌病可能與某些基礎疾病有關，比如系統性紅斑狼瘡、結節病、白血病、淋巴瘤、器官移植和接受腫瘤壞死因子抑制劑的治療等[3]。本組資料顯示非HIV感染者占發病總數的75%，HIV感染者只占發病總數的25%，其中非HIV感染者大部分使用免疫抑制劑及糖皮質激素，這也是隱球菌感染可能的危險因素，與某些研究一致[4]，應引起臨床足夠重視，更應高度警惕該菌的感染。頭痛和發熱隱球菌性腦膜炎初始最顯著的癥狀，本組中36例均有頭痛癥狀；14例有發熱的癥狀；8例有視物模糊的癥狀，與有些報道以雙眼視力模糊為主要癥狀的病例相似[5]。本組資料顯示與禽類有明確禽鳥接觸史(12/36)占發病總數的33.3%，低于劉巧等[6]報道結果。此外，國內關家龍等[7]對HIV感染與非HIV感染患者隱球菌性腦膜炎臨床特點進行比較發現，非HIV感染患者基礎疾病和風險因素明確，發生隱球菌腦膜炎時癥狀持續時間較長，炎癥反應更明顯，但隱球菌血癥的發生率比HIV感染組低。本研究中合并血流感染隱球菌的4例，其中3例為非HIV感染患者，1例為HIV感染患者，因為例數較少有待進一步研究證實。20例患者明確基礎疾病，其中9例是艾滋病患者(進行免疫功能如CD4陽性T淋巴細胞計數等檢測)；7例患者無明顯基礎疾病，也未做免疫功能檢測，故未能明確這7例患者是否存在免疫功能低下的情況。腦脊液葡萄糖濃度普遍降低，但腦脊液葡萄糖濃度會受血糖濃度影響，其中有3例患者腦脊液葡萄糖的濃度在正常范圍內，其相應的空腹血糖均高于正常參考范圍。腦脊液免疫球蛋白IgA、IgG、IgM結果均升高，通常情況下IgA、IgG、IgM均升高可見于腦外傷合并蛛網膜下腔出血以及顱內感染等。最近有研究表明，對腦脊液IgA、IgG和IgM水平進行測定，并結合腦脊液流速、細胞學、乳酸、抗體等結果綜合分析，可對中樞神經系統疾病的不同模式進行區別(如細菌性、病毒性、寄生蟲性、腫瘤性或脫髓鞘性等)，使此類疾病在神經系統學和神經病學診斷中不被遺漏[8]。由于隱球菌性腦膜炎缺少易與其他感染相區分的臨床癥狀(如頭痛、高燒、全身不適等)，腦脊液培養、墨汁染色及測定隱球菌抗原聯合檢測有助于早期診斷。

本組研究中，全部患者的腦脊液培養均陽性(36/36)，墨汁染色(30/36)陽性率83.3%，隱球菌莢膜多糖抗原檢測(乳膠凝集法)陽性35例(97%)，1例莢膜抗原滴度檢測陰性而培養陽性，墨汁染色也呈陰性，有待進一步研究，治療后腦脊液和血清標本中隱球菌莢膜抗原滴度下降明顯。從36例腦脊液中培養出的新型隱球菌藥敏結果可見，對兩性霉素B、5-氟胞嘧啶和氟康唑的敏感性均在90%以上。2010年我國的隱球菌感染診治專家共識與IDSA指南[9]，對非HIV患者中樞神經系統隱球菌感染的初始治療采取兩性霉素B聯合5-氟胞嘧啶至少8周、使用氟康唑或伊曲康唑鞏固治療至少12周的方案[9]。本研究中共有10例患者首診使用兩性霉素B聯合5-氟胞嘧啶治療，癥狀均有不同程度的緩解。也有報道采用兩性霉素B3d加量療法治療隱球菌性腦膜炎也取得了很好的療效[10]。顱內壓增高與隱球菌性腦膜炎患者的病死率、致殘率呈正相關[11]，故應積極、有效地控制顱內壓，可以減少隱球菌性腦膜炎的病死率和神經系統并發癥的發生。隱球菌性腦膜炎是一種致死性中樞神經系統感染性疾病，是世界范圍內HIV相關死亡率的最主要原因，在醫院中即使抗真菌治療后，死于隱球菌腦膜炎的比率也很高，仍有30%~50%[11-13]。本研究隱球菌性腦膜炎病死率為5.6%，與報道不一致，主要原因可能為大部分患者(34/36)診斷為新型隱球菌腦膜炎經治療好轉出院或轉院后未進一步隨訪有關。

作者：王芳1；黃琛2；杜艷2；卯建2 單位：1云南省文山州馬關縣人民醫院醫學檢驗科，2昆明醫科大學第一附屬醫院醫學檢驗科