醫療器械臨床試驗中的質量控制和監查淺談范文

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《分子診斷與治療雜志》2016年第5期

引言

醫療器械是現代臨床診斷、治療、疾病防控、公共衛生和健康保障體系中最為重要的基礎裝備，其發展不僅需要新的科學技術的應用支撐，更需要通過科學的臨床試驗研究，確保新的科學技術應用于人體的有效性和安全性。依據國家食品藥品監督管理局（下稱國家局）頒發的《醫療器械監督管理條例》以及《醫療器械注冊管理辦法》，申請第二類、第三類醫療器械注冊，應當進行臨床試驗。臨床試驗是獲得臨床評價基礎數據的重要途徑之一，其真實性、準確性和科學性關系到產品的安全性和有效性的判定，關系到人的生命安全。由于醫療器械本身具有學科交叉、種類繁多、不同類型產品風險差異大、新技術應用快等特點，只有建立科學有效的質量保證和控制體系，對醫療器械臨床試驗過程實施有效的監督管理，才能保證產品的有效性和安全性。本文將依據醫療器械臨床試驗質量管理規范，結合日常工作經驗，淺談醫療器械臨床試驗過程的質量控制和監查要點。

1醫療器械臨床試驗過程的質量保證體系

醫療器械臨床試驗，是指在國家認可的醫療器械臨床試驗機構中，對擬申請注冊的醫療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或驗證的過程。對醫療器械臨床試驗質量實施監督管理，其目的不僅是為了保護醫療器械臨床試驗過程中受試者的權益并保障其安全，也是為了保證醫療器械臨床試驗過程遵從臨床試驗方案和相關法規條例，保證其試驗記錄和報告數據準確、真實，研究結果科學可靠。醫療器械臨床試驗過程質量的保證和控制，主要是指通過質控步驟和獨立于臨床試驗的質量保證管理部門按照標準操作流程進行系統檢查、評價而達到質量的保證。目前，醫療器械臨床試驗過程的質量保障體系主要包括4個方面：第一，國家食品藥品監督管理總局及國家衛生與計劃生育管理委員會頒發的相關法律法規以及管理條例；第二，醫療機構醫學學術委員會及醫學倫理委員會對臨床試驗方案的科學性以及受試者的安全性的審評監督；第三，經資質認定的醫療機構及其臨床研究管理部門對臨床試驗申辦方和研究者的資質、臨床試驗實施全過程的審查和監管；第四，研究者及申辦方的監查員對臨床試驗的科學性、真實性、完整性形成內外部的監查。

1.1臨床試驗管理法律法規及條例

1.1.1《醫療衛生機構開展臨床研究項目管理辦法》（國衛醫發﹝2014﹞80號）（下稱﹝2014﹞80號）

2014年10月16號由國家衛生計生委、國家食品藥品監督管理總局、國家中醫藥管理局。其中第三條、第五條以及第六條，對開展醫療器械臨床試驗的醫療機構及其管理部門和倫理委員會作出了要求和規定。

1.1.2《醫療器械監督管理條例》（國務令第650號）

2014年3月7號由總理頒布。其中第十八條提出，醫療器械臨床試驗遵從質量管理規范要求以及向管理部門備案。

1.1.3《醫療器械臨床試驗規定》（局令第5號）（下稱2004年局令第5號）

2004年1月17號由國家局。其中第三條明確了醫療器械臨床試驗的定義；第四條提出了倫理方面應遵從的道德原則；第二十一條明確了承擔醫療器械臨床試驗的醫療機構即為經國家局資質認定的藥品臨床試驗基地。

1.1.4《醫療器械臨床試驗質量管理規范（征求意見稿）（食藥監械函〔2012〕68號）

2012年8月28號由國家局。其中第二條明確了質量管理規范的范疇；第三條提出應遵從的相關法律法規及原則。

1.1.5《醫療器械臨床試驗機構資質認定管理辦法（征求意見稿）》（食藥監械管便函〔2014〕75號）

2014年12月5號由國家局。其中第六條規定了承擔醫療器械臨床試驗的醫療機構應具備的條件。

1.1.6其他醫療器械臨床試驗相關通知

（1）2014年8月21號國家局《關于免于進行臨床試驗的第二類醫療器械目錄的通告》（2014年第12號）。

（2）2014年8月21號國家局《關于免于進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄的通告》（2014年第13號）。

（3）2014年8月25號國家局《關于需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄的通告》（2014年第14號）。

（4）2014年9月30號國家局《關于印發國家重點監管醫療器械目錄的通知》（食藥監械監〔2014〕235號）。

醫療器械臨床試驗質量的監督管理從以前按照《藥物臨床試驗質量管理規范》（goodclinicalpractice，GCP）的原則進行，到目前按照已頒布或逐步征求意見中的醫療器械相關的個性化法律法規實施和進行。由此可見，國家對醫療器械臨床試驗給予了極大的重視，法律法規正逐步完善形成體系，同時也采用了相關國際標準，按照醫療器械的不同風險等級，從醫療機構的資質認定及管理程序，醫學學術委員會及醫學倫理委員會的設立和審核，臨床評價的方法選擇，臨床試驗方案的制定，臨床試驗實施過程都做出了詳細的規定，為醫療器械臨床試驗過程的質量保證和控制提供了重要的依據。

1.2醫學學術委員會及醫學倫理委員會

依據﹝2014﹞80號規定，開展臨床研究的醫療衛生機構應當成立倫理委員會。醫療衛生機構的醫學學術委員會及醫學倫理委員會主要負責對醫療器械臨床試驗項目的科學性、倫理合理性進行審查。旨在保證受試者權益、安全和尊嚴，促進臨床試驗科學、健康地發展，提高公眾對醫療器械臨床試驗的信任和支持。參照2012年11月2號由國家局的《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，醫學學術委員會及醫學倫理委員會由多學科背景的人員組成，包括從事醫藥相關專業人員、非醫藥專業人員、法律專家、以及獨立于研究/試驗單位之外的人員，至少5人，且性別均衡。確保倫理委員有資格和經驗對臨床試驗的科學性和倫理合理性進行審閱和評估。倫理委員會的組成和工作不應受任何參與試驗者的影響。醫療機構醫學學術委員會及醫學倫理委員會對醫療器械臨床試驗項目的審查監督秉承4個原則，即知情同意原則、醫療最優化原則、醫療保密原則和生命價值原則，確保受試者充分知情自主作出選擇參與臨床試驗，并以最小代價獲取最大效果，同時其隱私得到保密、其生命價值得到尊重。倫理審查分為初始審查、跟蹤審查、復核審查。其要點包括臨床試驗研究的科學設計與實施、研究的風險與受益、受試者的招募、知情同意、受試者的醫療和保護、隱私和保密以及涉及弱勢群體研究的特殊審查。倫理審查的文件涵蓋臨床試驗方案、臨床試驗方案增補、招募病人使用廣告、受試者知情同意書、病人教育材料、診治與補償等。倫理委員會對臨床試驗的審查監督權力包括批準或不批準一項臨床試驗、對一項已批準的臨床試驗進行跟蹤審查、終止或暫停一項已批準的臨床試驗。任何有關人體的試驗開展前，都必須先行倫理審查，并且獲得倫理委員會投票決定的書面同意意見，即倫理審查批件。在臨床試驗實施過程中出現的臨床試驗方案修改、病例報告表修改、知情同意書修改或嚴重不良事件，申辦方和研究者均應及時報告倫理委員會，并調整相應的工作。醫療機構醫學學術委員會及醫學倫理委員會從人員組成，工作原則，審查類別、要點、文件、方式，以及審查監督權力上，對醫療器械臨床試驗的科學性和受試者的安全性給予了重要的保障。

1.3經資質認定的醫療機構及其臨床研究

管理部門依據﹝2014﹞80號文規定，醫療機構開展臨床研究應當取得相應法律法規的資質，藥物和醫療器械臨床試驗機構應具備相應的能力，并按相應要求獲得資格認定；開展臨床研究的醫療衛生機構應當成立臨床研究管理委員會，臨床研究管理部門在臨床研究管理委員會的指導下，負責臨床研究的立項審查、實施控制、檔案管理等具體的管理工作。同時，依據2004年局令第5號規定，承擔醫療器械臨床試驗的醫療機構是指由國務院食品藥品監督管理部門和國務院衛生行政部門認定的藥品臨床試驗基地。藥品臨床試驗基地，即國家藥物臨床試驗機構，是經國家局認定的有資質開展藥物臨床試驗的醫療機構。其資質認定主要依據2004年2月19號國家局的《藥物臨床試驗機構資格認定辦法（試行）》。對臨床試驗機構進行資質認定，是保證臨床試驗過程規范、結果科學可靠、保護受試者權益并保障其安全的有效手段，亦是保證臨床試驗研究質量的重要措施。國家藥物臨床試驗機構具備完善的管理制度、有素質的管理人員、嚴謹的質量控制和保證體系、科學的歸檔資料管理體系以及臨床試驗相關的輔助科室和實驗室。在接受一項臨床試驗前，機構管理人員根據試驗用醫療器械的特性，對相關資源進行評估，從而決定是否接受該臨床試驗；一旦接受該臨床試驗，便嚴格依照GCP以及《醫療器械臨床試驗質量管理規范（征求意見稿）》，對醫療器械臨床試驗全過程，包括方案設計、實施、監查、核查、檢查、數據采集、記錄、分析總結和報告等進行管理監督。確保醫療器械臨床試驗的數據真實、完整、可靠，確保醫療器械的有效性和安全性得到真實可靠的評價。醫療器械臨床試驗由藥物臨床試驗機構承擔，雖然看是節省了資源，但是也出現了很多弊端。其一，由于藥物臨床試驗機構數量有限，本身就需要承擔和監管很多藥物臨床試驗，難以再承擔和監管目前正飛速發展的醫療器械臨床試驗。其二，藥物臨床試驗機構資質認定主要關注藥物相關的標準原則，并未覆蓋醫療器械的個性要求，對醫學相關工程技術研究人員也缺乏關注和要求。目前，為了細分藥物和醫療器械臨床試驗的管理工作，從機構個性遴選上對醫療器械臨床試驗質量加以保障，國家局也已經《醫療器械臨床試驗機構資質認定管理辦法（征求意見稿）》，擬開展對醫療器械臨床試驗機構進行資質認定的工作。在此之前，醫療器械臨床試驗仍由國家藥物臨床試驗機構的承擔和監管，此后，醫療器械臨床試驗將由經資質認定的醫療器械臨床試驗機構承擔和監管，其臨床試驗質量將得到更科學有效的保障。

1.4研究者及監查員

研究者是臨床試驗機構中負責實施臨床試驗的人，在一個臨床試驗機構中是一組人員實施臨床試驗，研究者即是這個組的負責人，也稱為主要研究者。研究者必須具備相應專業技術職務和資質、試驗用醫療器械所要求的專業知識和經驗，必要時應經過有關培訓；熟悉申辦者提供的與臨床試驗有關的資料、文獻和要求；有能力支配、協調和使用進行該項臨床試驗的人員和設備，且有能力處理試驗中因使用醫療器械發生的不良事件和其他關聯事件；熟悉國家有關法律和法規，以及醫療器械臨床試驗質量管理和倫理規范。2004年局令第5號第十一條“醫療器械臨床試驗方案應當由負責臨床試驗的醫療機構和實施者共同設計制定，報倫理委員會認可后實施”。只有具備承擔醫療器械臨床試驗資質的研究者，才能采用明確的診療評價、可操作的量化指標、合理的統計方法等設計出科學的臨床試驗方案以及相關的標準操作規程，以保障醫療器械臨床試驗的科學合理性。監查員是由申辦者任命并對申辦者負責的具備器械臨床試驗、醫學和藥學、以及項目管理等相關知識的人員，其任務是按照有關要求監查臨床試驗過程、報告臨床試驗進展情況和核實有關數據。監查員是研究者和申辦方之間的主要溝通橋梁，其工作主要為了確保臨床試驗遵從試驗方案，數據記錄準確、完整，遵從法律法規以及試驗的順利進展。對醫療器械臨床試驗實施定期監查，是醫療器械臨床試驗質量保證和控制至關重要的途徑，是保證完成高質量臨床試驗的重要措施。由此可見，醫療器械臨床試驗的科學性和真實性，離不開研究者對臨床試驗的科學設計和有效實施，也離不開監查員對試驗實施過程的監督和核查，以此形成的內外部監查管理，是醫療器械臨床試驗過程質量保證體系中重要的組成。

2醫療器械臨床試驗監查要點

獲得有效、完整、真實的臨床試驗數據不僅需要科學嚴謹的試驗設計，更需要對試驗的執行情況實施有計劃和有保障的監督。醫療器械臨床試驗監查工作不僅是醫療器械臨床試驗質量保證體系中重要的一部分，也是申辦方對產品臨床試驗實施過程的主要監督途徑。科學嚴謹的監查工作才能促成高質量的臨床試驗，因此，以下將以監查員的角度，從醫療器械臨床試驗前、臨床試驗進行中、臨床試驗結束后3個階段談談醫療器械臨床試驗的監查工作及監查要點。

2.1臨床試驗開始前醫療器械臨床試驗

開始前，監查員的工作主要包括試驗用醫療器械以及器械相關記錄文件的準備、試驗研究文件的準備、試驗人員的確定及培訓。

2.1.1試驗用醫療器械以及器械相關記錄文件的準備

試驗用醫療器械必須經過適當包裝與標簽，標明為臨床試驗專用，不得銷售，不得用于非臨床試驗受試者，且需由被授權專人管理，由研究者負責其使用。其相關的記錄文件包括統計師提供的隨機盲底、檢驗報告、產品生產質量管理規范條件記錄、包裝標準操作流程、準備情況、以及其數量、裝運、遞送、接收、儲藏、分配、使用、剩余器械的回收與銷毀等信息記錄表單。

2.1.2試驗研究文件的準備

試驗研究文件可分為試驗中心文檔、研究者文檔、申辦方研究文檔。試驗中心文檔主要是臨床研究管理部門和倫理委員會申請及備案文檔，主要包含申辦者資質證明（營業執照、生產許可癥、質量體系認證證書）、檢驗報告及產品技術要求、自測報告、臨床使用操作說明/研究者手冊、動物試驗報告及國家局臨床批件（首次植入第三類醫療器械）、臨床試驗方案/病例報告表/知情同意書（招募受試者廣告、受試者學習材料）、研究者簡歷及GCP證書、監查員授權書、臨床試驗委托書及材料真實性申明、以及依據各醫療機構要求的其他資料等。研究者文檔主要是臨床試驗過程中各環節所建立的標準操作流程、簽署的知情同意書、病例報告表、應急信封、研究報告等。申辦方研究文檔主要是臨床試驗研究資料、自行設計的適用表格、與研究者的溝通信件、臨床試驗倫理委員會批件、臨床試驗合同等文件。

2.1.3試驗人員的確定和培訓

臨床試驗參與人員應包括專業負責人、主要研究者、研究者、研究護士、藥師、研究協調員、輔助科室醫生或技師。根據不同的教育背景和工作經驗，以及臨床試驗方案的要求和特殊操作流程需要，試驗參與人員由主要研究者授權，簽署臨床試驗職責分工授權表、簽名樣張以及填寫確認聯系方式。臨床試驗參與人員的培訓應當包括GCP培訓、試驗方案培訓、試驗操作培訓。通過臨床試驗啟動會等方式，確保試驗參與人員熟悉GCP管理規定、臨床試驗方案以及能正確使用試驗用醫療器械，并保存相關培訓記錄，如會議PPT、會議簽到表及會議記錄。

2.2臨床試驗進行中

醫療器械臨床試驗進行中，監查員的工作主要包括常規訪視、臨時訪視、向倫理委員會報告及提交文件。

2.2.1常規訪視

常規訪視指監查員在依照原先的監查計劃，在與研究者約定時間和地點后，按期到研究機構進行臨床試驗訪視和監查。常規訪視的頻率可以按照篩選期、治療期和隨訪期進行計劃安排。篩選期通?？砂才旁谑状稳脒x病例、入選一至兩周、入選高峰期；治療期通?？砂才旁诟髦行牡谝淮沃委?、第二次治療、治療一至兩周，治療一個月；隨訪期通?？砂才旁诟麟S訪點隨訪一至兩次。常規訪視的要點主要有：

（1）受試者的安全與受益：是否已簽署知情同意書，不良事件/嚴重不良事件記錄報告以及處理進展等；

（2）試驗進展：受試者的篩選和入組的進度，隨訪的進度等；

（3）符合法規和倫理的要求：臨床試驗方案或知情同意書修改是否經倫理委員會備案批準等；

（4）研究人員及設備：研究人員是否變更以及是否需再培訓，研究設備是否定期校準；

（5）研究方案、標準操作流程依從性：入排標準、隨機方法等是否依從方案，偏離情況是否有記錄；

（6）病例報告表審閱和原始數據核查：是否一致、完整、清晰；修改是否符合規定；

（7）試驗器械及用品等使用登記：是否及時、完整；是否需補充；

（8）其他：研究者文檔資料是否完整、及時更新；隨訪窗口期是否嚴格按照要求；試驗用品是否在有效期內；物品運輸情況記錄等。

（9）與研究人員溝通討論：發現問題，解決問題，預約下次監查時間。常規訪視之后，書寫監查報告，追蹤未解決問題的處理，追蹤隨訪后的信件，必要時召開下一步工作計劃會議。

2.2.2臨時訪視

在臨床試驗過程中，如若出現研究者變更、入組困難、出現嚴重不良事件、試驗方案修改、出現特殊問題，或應對相關管理單位的稽查和視察，監查員應及時安排訪視，積極配合研究者處理相關的問題。

2.2.3向倫理委員會報告及提交文件

在臨床試驗過程中，臨床試驗方案修改或增補、病例報告表修改、知情同意書修改或嚴重不良事件，均應及時向倫理委員會報告，并提交備案的相關文件。

2.3臨床試驗結束后

在臨床試驗結束后，監查員需要進行最后拜訪研究者，以及按照監查清單，確保所有文件放置在相應部位，確定文檔資料完整，所有病例報告表正確并送回申辦者處，解決遺留問題、完成監查報告并知會倫理委員會終止臨床試驗。最后監查清單主要包括試驗器械及物品的所有記錄表格及已用和未用器械的處理，病例報告表信息完整且均有研究者簽字、所有質疑均得到解決，知情同意書均正確簽署及保存，研究者試驗報告記錄正確完整，研究中心文檔、研究者文檔以及申辦方研究文檔均完整保存。

3結論

對醫療器械臨床試驗過程實施質量保證和控制，是健康所系、性命相托，是關乎國計民生的大事。綜上所述，只有通過不斷健全臨床試驗管理法律法規及條例，合理遴選醫療器械臨床試驗機構，科學設計臨床試驗方案和評價指標，建立臨床試驗各環節的標準操作流程，配備經驗豐富的研究團隊，發揮申辦方監查員的監查作用，以及通過獨立于臨床試驗單位的監督管理部門按照標準操作流程的系統檢查、評價等形成的醫療器械臨床試驗質量保證體系，多道齊驅，多管齊下，相輔相成，才能保證和控制醫療器械臨床試驗的質量，才能保證醫療器械的有效性和安全性，才能促成醫療器械的健康發展，才能更多地造福于人類的生命健康。

作者:林凱容 雷孝鋒 陳瓊 高旭年 單位:中山大學達安基因股份有限公司產品注冊與知識產權部