兒科人群的藥代動力學研究范文

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1兒科人群藥代動力學研究的適用藥物

據2005年我國的一項調查數據顯示，我國人口中0～14歲的兒童為2.6億人，占總人口的20.27%。而2006年，我國醫院對于4億兒科患者使用的1103種藥品中，僅5.8%是按說明書的指導使用的。兒童專用藥缺乏以及藥品說明書中缺少兒童用藥信息的問題，已是一個世界范圍的共性問題。1998年7月至2006年8月，美國制定的兒科獨占條款實施期間，共有135種藥物獲得了兒科獨占權。然而這些藥物主要分布在抗抑郁藥、情緒穩定藥、血管緊張肽轉換酶抑制藥、非甾體抗炎藥和抗風濕藥等一些在兒童上應用很少的領域，在兒童用藥較多的領域較少涉及。目前已在兒童中研究的比較充分的藥品有抗感染藥、解熱鎮痛感冒藥、止咳平喘藥等，而腎病、心臟病、肝病等兒童藥物比較缺乏。且兒童用藥領域已經從傳統的抗感冒藥、抗感染藥、止咳平喘藥、止瀉藥及維生素類藥，擴展到了新型的中樞神經系統用藥、降膽固醇和降糖藥等領域。為確保兒童用藥的安全性和有效性，當擬治療疾病是一種典型的兒科疾病或擬治療人群中包含兒科人群時，應在兒科人群中進行藥代動力學研究。

2兒科人群藥代動力學研究的臨床試驗設計

兒童是弱勢群體，是社會大眾的保護對象，倫理上一般不接受兒童作為藥物試驗的受試者。即使是兒童的常用藥物，也較少在兒童中試驗。此外，兒科人群藥代動力學研究在試驗設計上的缺陷(如劑量選擇失當、采樣時間錯誤、試驗樣本過小等)，導致很多試驗不能達到預期的目標。例如在抗高血壓藥物的兒科臨床試驗中，50%的藥物未能顯示出應有的降壓療效。因此，設計合適的試驗方案，可獲得科學有效地臨床數據，充分保護兒童受試者的權益。

2.1試驗設計的原則風險最小化在臨床試驗開始之前，研究者應全面了解試驗藥物有關的臨床前和臨床毒性，盡最大努力預測并減少已知風險。研究人員必須具有豐富的兒童臨床試驗研究經驗并接受適當的培訓，包括具備評價和處理潛在的兒科人群不良事件的能力。在遵循良好研究設計的基礎上，設計滿足統計學要求的最小受試者數，在給予標準治療的基礎上使用安慰劑，并事先規定解救和退出試驗的情況和措施。不適和痛苦最小化試驗盡可能在兒童熟悉的環境中進行，擺放與兒童年齡相適應的體育設施、游戲設備及食品等。盡量減少采血量，采用適當的檢測方法或采用測定尿液、唾液等非侵入性樣本收集方法。減少研究干預引起不適:靜脈穿刺時使用局部麻醉藥;多次采血時使用留置針;由有經驗的人員實施侵入性檢查治療，以減少兒童受試者的痛苦;進行任何一項檢查或程序之前，用適合其年齡的誠實而非恐嚇性的語言予以解釋說明，以減少兒童的焦慮和預期的痛苦;盡量避免任何能引起兒童羞恥感的程序，如需要脫光衣服進行檢查，否則應事先告知兒童并注意保護其隱私;盡量避免兒童與家長的分離，若避免不了，其父母或監護人應有機會適度地觀察研究的進行并與兒童保持密切聯系。

2.2給藥劑量的確定兒科群體的給藥劑量大都是基于已知的安全有效劑量下的成人PK參數，以此尋找在兒童體內達到同樣水平所需的劑量，這在某種程度上是不合理的。選擇合適的給藥劑量對兒科人群藥代動力學研究至關重要。幾年來的研究發現，臨床試驗前的電腦仿真，可以有效地提高兒童藥物開發的成功率，已被廣泛地用于試驗設計的優化(包括用藥劑量、采樣點、采樣量、病人數目和分組等的確定)。通過臨床試驗電腦仿真可以優化臨床試驗劑量的選擇，最終制定產品說明書上的劑量。例如，Kowalski等通過臨床試驗電腦仿真模擬，優化SC－75416和COX－2抑制劑治療急慢性疼痛的劑量選擇;Rohatagi等模擬優化了利格列酮的劑量和試驗設計;Roy等模擬推薦阿巴西普治療風濕性關節炎劑量;Gruwez等模擬評價氯米帕明－鋰抗抑郁的藥物相互作用。Rosario等優化了馬拉維若的IIa期臨床研究。另外，通過富集將流行病學調查所得的資料與實際試驗資料混合，所獲得的劑量更加可信。

3群體藥代動力學在兒科人群臨床研究中的應用

群體藥代動力學(PPK)正逐步成為兒科人群藥代動力學數據收集分析的優先選擇方法。與傳統方法相比，PPK只需要群體中的每個受試個體提供1－2個濃度標本。PPK能充分地了解藥物在兒科人群中的代謝特點，準確預測血藥濃度，促進臨床個體化用藥，提高兒童藥物治療水平。楊文領等采樣23例患者的95份血樣，成功建立了辛伐他汀在血液透析患者中的群體藥代動力學模型。Kontny等評估了阿霉素在3周歲兒童中的藥代動力學參數，采用四室模型評估其參數，得出年齡對阿霉素的清除率無影響，因此成人和兒童的阿霉素用量差不多。Knebel等通過PPK研究了阿托伐他汀在6～17歲兒童中的藥代動力學，采用二室模型評估其參數，可以看出阿托伐他汀的PK參數主要受體重影響。Zhang等用PPK研究了甲氨蝶呤在118名患有急性淋巴性白血病兒童的藥代動力學。此模型加上貝葉斯方法可以滿意的估計甲氨蝶呤在個別患者體內的濃度。張星一等分析了20例健康自愿者的血藥濃度和生化指標，建立了阿奇霉素在中國健康人群中的群體藥代動力學模型。Yoshizawa等用PPK研究了亞胺培南在新生兒和39個兒童體內的藥代動力學特征。Morris等研究了身體尺寸和性別對青蒿琥酯及其活性代謝物雙氫青蒿素在小兒瘧疾患者中的群體藥代動力學影響。Trame等研究了二甲基乙酰胺在兒童中群體藥代動力學特征。

4結語

目前國內外關于兒科人群藥代動力學研究的報道比較缺乏。在兒科人群體內進行藥代動力學研究有難度，一方面因為只有少數兒科患者可以參加早期臨床試驗，招募足夠數量的兒童、開展新藥臨床試驗可能需要好幾年的時間;另一方面是因為幼年時期，兒童身體的發育變化很大，需要對幾個不同年齡段的兒童進行藥代動力學研究。而研究方法的設計也存在較多需有待完善的部分，如給藥劑量的確定。另外由于受試者多為目標適應癥的患兒，進行多次取血比較困難，因此可充分考慮使用群體藥代動力學研究方法。這些都直接關乎到兒童受試者的切身利益及試驗能否順利進行。應在充分考慮到試驗的安全性與可行性后，方可進行兒科人群的藥代動力學研究。

作者：劉莉黃潔章冉冉黃路陽喜定陽國平單位：中南大學藥學院中南大學湘雅三醫院