國(guó)外新藥質(zhì)量研究的新動(dòng)態(tài)范文

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摘要：介紹了中國(guó)藥典年版中收載抗生素品種的特點(diǎn)以及新技術(shù)、新方法在新版藥典中的應(yīng)用情況；并對(duì)人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)ICH最新增加的指導(dǎo)原則做了介紹；指出現(xiàn)在國(guó)內(nèi)抗生素品種研發(fā)存在的幾個(gè)主要誤區(qū)；同時(shí)簡(jiǎn)要介紹抗生素分析方法的最新動(dòng)態(tài)。

關(guān)鍵詞：中國(guó)藥典年版；人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)；認(rèn)識(shí)誤區(qū)；分析方法新動(dòng)向抗生素類藥品是臨床中使用最為廣泛的藥品之一，在治療感染性疾病方面發(fā)揮著極其重要的作用，其質(zhì)量的優(yōu)劣直接關(guān)系著該類藥品在臨床上使用的安全和有效。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，現(xiàn)代分析技術(shù)和儀器的應(yīng)用以及抗生素質(zhì)量分析工作者的不斷努力，近年來(lái)我國(guó)在抗生素質(zhì)量分析研究方面取得了許多新的進(jìn)展，促進(jìn)了我國(guó)現(xiàn)有抗生素的質(zhì)量提高和新抗生素的研制。本文主要結(jié)合中國(guó)藥典年版中收載的抗生素品種的特點(diǎn)，以及國(guó)外在新藥質(zhì)量研究中的新動(dòng)態(tài)，提出國(guó)內(nèi)抗生素研發(fā)存在的幾個(gè)誤區(qū)，并對(duì)抗生素分析方法的新動(dòng)態(tài)做簡(jiǎn)要介紹。

1中國(guó)藥典年版中收載的抗生素品種的特點(diǎn)和新技術(shù)、新方法的應(yīng)用［1］

中國(guó)藥典各部收載的藥品和生物制品是國(guó)家為保證藥品生物制品質(zhì)量制訂的具有約束力的技術(shù)法規(guī)。它不僅是強(qiáng)制性的法定標(biāo)準(zhǔn)，而且還將起到指導(dǎo)藥品和生物制品生產(chǎn)，保證藥品生物制品質(zhì)量，促進(jìn)對(duì)外貿(mào)易的重要作用，同時(shí)還作為藥品上市后技術(shù)監(jiān)督的法定依據(jù)，因此是一部集專業(yè)性、技術(shù)性、法規(guī)性于一體的法典。年7月1日開始實(shí)施中國(guó)藥典年版，在新版藥典中抗生素品種做了一些必要的增加和調(diào)整，對(duì)某些檢查項(xiàng)目進(jìn)行了相應(yīng)的修訂。

1.1中國(guó)藥典年版中抗生素收載品種的主要變化在中國(guó)藥典年版中新增加的品種及制劑總共76個(gè)，其中喹諾酮類抗生素為16個(gè)，說(shuō)明我國(guó)在喹諾酮類抗生素方面的研究比較迅速。喹諾酮類抗生素不同于其他微生物來(lái)源的抗生素，由于其源于化學(xué)全合成，因此對(duì)于在國(guó)外已上市，我國(guó)臨床上需要、但又無(wú)專利約束的喹諾酮類抗生素，國(guó)內(nèi)基本上都已有生產(chǎn)。新版藥典對(duì)中國(guó)藥典年版［2］中收載的183個(gè)抗生素品種及制劑中的132個(gè)品種的方法或項(xiàng)目進(jìn)行了不同程度的修訂。

1.2國(guó)內(nèi)有生產(chǎn)但未收載入中國(guó)藥典年版的品種情況一些國(guó)內(nèi)有生產(chǎn)的抗生素品種及制劑，由于其穩(wěn)定性以及復(fù)方制劑組方的合理性需要進(jìn)一步的驗(yàn)證，所以暫時(shí)未收載入新版藥典中。主要品種有：國(guó)外尚未上市的喹諾酮類抗生素的注射液；國(guó)內(nèi)自行研制的、用不同酸制成的注射用阿奇霉素；國(guó)內(nèi)自行研制的各種β內(nèi)酰胺類抗生素與不同的β內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑；以及甲氧芐嘧啶(TMP)與非磺胺類的抗生素(如頭孢氨芐、慶大霉素、四環(huán)素等)組成的復(fù)方制劑。

1.3在中國(guó)藥典年版的具體抗生素品種增修訂過(guò)程中涉及到的相關(guān)工作(1)立足中國(guó)實(shí)際的國(guó)情，充分考慮城市和農(nóng)村在用藥方面的不同點(diǎn)，在中國(guó)藥典年版的抗生素品種中新增了價(jià)格相對(duì)比較便宜的麥白霉素。麥白霉素系我國(guó)自行研制的以麥迪霉素和柱晶白霉素為主要成分的混合物，我國(guó)藥檢工作人員用國(guó)外麥迪霉素的標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定了我國(guó)麥白霉素的效價(jià)，使麥白霉素的抗菌活性與麥迪霉素等值，同時(shí)在原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)其組分和效價(jià)均予以控制，使制劑在使用過(guò)程中不僅療效明確，而且質(zhì)量可控，可以滿足廣大農(nóng)村群眾的用藥需要。(2)根據(jù)我國(guó)抗生素產(chǎn)品的具體情況，對(duì)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂、完善。如吉他霉素，起源于日本，但是由于我國(guó)菌種與日本菌種存在差異，我國(guó)生產(chǎn)的吉他霉素的各組分含量與日本吉他霉素有所不同。在中國(guó)藥典年版的吉他霉素的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，為有效地保證產(chǎn)品質(zhì)量，在吉他霉素原料和制劑的藥典標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)各組分的含量都進(jìn)行了控制，另外由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素本身溶解性相對(duì)較差，因此在制劑的檢查項(xiàng)目中增加了溶出度的檢查項(xiàng)，而在日本的藥典中對(duì)吉他霉素制劑的組分和溶出度均無(wú)相應(yīng)的控制。(3)在中國(guó)藥典年版中刪除了乳酸環(huán)丙沙星原料。由于長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)，認(rèn)為如果有藥品制劑，一定應(yīng)有其原料，因而在中國(guó)藥典年版中收載了乳酸環(huán)丙沙星堿原料。但是，經(jīng)過(guò)資料查閱和實(shí)驗(yàn)證明，鑒于乳酸環(huán)丙沙星原料的晶型和化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，國(guó)外制備乳酸環(huán)丙沙星注射液的原料并非用乳酸環(huán)丙沙星，而是用乳酸加環(huán)丙沙星堿制成的。乳酸環(huán)丙沙星原料并沒有存在的必要，因此在新版的藥典中刪除了該品種。(4)在新藥試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正的過(guò)程中，積極聽取廠家的反饋意見。例如，美洛西林鈉的成鹽工藝以前均采用冷凍干燥或噴霧干燥方法，為無(wú)定型產(chǎn)品，純度較低，含量的下限設(shè)為870%，現(xiàn)有的生產(chǎn)單位改為溶媒結(jié)晶工藝，成品為結(jié)晶型產(chǎn)品，含量可以提高到910%以上，但兩種工藝得到的產(chǎn)品的紅外光譜圖不盡相同。為鼓勵(lì)先進(jìn)的生產(chǎn)工藝，根據(jù)生產(chǎn)廠家的意見，擬對(duì)美洛西林品種項(xiàng)下的檢查項(xiàng)目進(jìn)行相應(yīng)的修訂。

1.4中國(guó)藥典年版中抗生素品種增修訂項(xiàng)目的特點(diǎn)在中國(guó)藥典年版中主要對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)、異常毒性檢查項(xiàng)、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查項(xiàng)、含量測(cè)定方法等項(xiàng)目進(jìn)行了相應(yīng)的修訂。(1)有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)對(duì)單組分抗生素，除哌拉西林、妥布霉素、硫酸巴龍霉素、硫酸核糖霉素、硫酸西索米星等少數(shù)品種外，基本上均制訂了有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)。頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、克拉霉素、鹽酸四環(huán)素等品種項(xiàng)下的有關(guān)物質(zhì)檢查方法均由原來(lái)的薄層色譜法修訂為高效液相色譜法。在阿莫西林、阿莫西林鈉、克拉維酸鉀、頭孢唑林鈉、頭孢克洛、頭孢地尼等品種的有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)中，均采用高效液相色譜法的梯度洗脫，且限度與國(guó)外水平接近。(2)取消異常毒性檢查項(xiàng)隨著分析技術(shù)的不斷發(fā)展，許多抗生素中雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理性質(zhì)已經(jīng)研究得相當(dāng)清楚，對(duì)于原來(lái)采用異常毒性檢查來(lái)控制抗生素質(zhì)量的做法已不適應(yīng)目前的新情況，另外當(dāng)采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行異常毒性檢查時(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果極易受實(shí)驗(yàn)環(huán)境和動(dòng)物本身的影響，同時(shí)本著保護(hù)動(dòng)物的原則，在中國(guó)藥典年版中對(duì)注射用抗生素，林可類抗生素、頭孢曲松、鹽酸去甲萬(wàn)古霉素、硫酸卷曲霉素、放線菌素D、以及除硫酸鏈霉素以外的氨基糖苷類抗生素和口服的利福平均已取消了異常毒性的檢查項(xiàng)。(3)細(xì)菌內(nèi)毒素法的擴(kuò)大應(yīng)用在中國(guó)藥典年版中，除頭孢替唑鈉、頭孢噻吩鈉、鹽酸去甲萬(wàn)古霉素、鹽酸四環(huán)素、硫酸多黏菌素B等少數(shù)幾個(gè)品種還采用家兔熱原法外，其它注射用抗生素基本上均采用了細(xì)菌內(nèi)毒素法檢查污染的發(fā)熱性物質(zhì)。但是，由于細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法存在一定的局限性，只能檢測(cè)革蘭陰性菌污染的發(fā)熱性物質(zhì)，對(duì)于革蘭陽(yáng)性菌、真菌以及其他微生物污染的發(fā)熱性物質(zhì)則不能檢出，并且在細(xì)菌內(nèi)毒素實(shí)驗(yàn)中使用的鱟試劑來(lái)源于瀕臨滅絕的保護(hù)動(dòng)物鱟，再加上有些抗生素本身對(duì)鱟試劑具有增強(qiáng)或抑制作用，干擾檢測(cè)結(jié)果的可靠性，因而積極開展目前國(guó)外已在進(jìn)行的“體外熱原檢測(cè)法”(InvitroPyrogenTest，IPT)的研究是藥品檢驗(yàn)、藥品研究、藥品生產(chǎn)部門重要課題。(4)抗生素含量測(cè)定方法的修訂在中國(guó)藥典年版中，抗生素的含量測(cè)定方法主要從兩個(gè)方面進(jìn)行了修訂。一是對(duì)原來(lái)用微生物效價(jià)測(cè)定效價(jià)的2個(gè)半合成的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素克拉霉素和羅紅霉素修訂為高效液相色譜法；二是對(duì)去甲萬(wàn)古霉素由原來(lái)采用HPLC法進(jìn)行純度測(cè)定和用微生物效價(jià)法測(cè)定效價(jià)的兩種方法進(jìn)行了統(tǒng)一，統(tǒng)一為高效液相色譜法測(cè)定含量。

1.5新技術(shù)、新方法、新科研成果在中國(guó)藥典年版中抗生素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的應(yīng)用主要有以下幾個(gè)方面：(1)蒸發(fā)光散射器作為檢測(cè)器的高效液相色譜法的廣泛應(yīng)用［3，4］蒸發(fā)光散射檢測(cè)器(ELSD)由于它的通用性、響應(yīng)因子一致性和梯度洗脫相容性等特點(diǎn)，越來(lái)越多的被應(yīng)用于沒有紫外吸收的化合物的分析中，在中國(guó)藥典年版中，采用HPLCELSD法控制僅有末端紫外吸收的氨基糖苷類抗生素的組分以及含量，具體品種有硫酸依替米星、奈替米星、阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素等。(2)慶大霉素的效價(jià)改用濁度法測(cè)定抗生素效價(jià)的生物測(cè)定方法主要有瓊脂擴(kuò)散法(或管碟法)和濁度法，各國(guó)藥典均已收載。管蝶法的特點(diǎn)為結(jié)果較為穩(wěn)定，基本操作和設(shè)計(jì)適用于各種抗生素，并適用于多批樣品的測(cè)定，但由于樣品和標(biāo)準(zhǔn)品必須同質(zhì)，且受擴(kuò)散因素的影響，另外試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)(第二天才能得到結(jié)果)，手工操作，影響因素多，誤差較大；相比之下，濁度法具有快速、易操作、不受擴(kuò)散因素的影響，且可用儀器自動(dòng)測(cè)量，試驗(yàn)的靈敏度和精密度均優(yōu)于管蝶法。隨著國(guó)產(chǎn)儀器質(zhì)量的提高，中國(guó)藥典年版附錄首次收載了濁度法，在抗生素正文中，慶大霉素采用了濁度法測(cè)定效價(jià)，不僅解決了管碟法測(cè)定慶大霉素效價(jià)誤差大的問(wèn)題，而且為解決多組分抗生素效價(jià)測(cè)定的困難開拓了新的思路。(3)高分子雜質(zhì)檢查方法的擴(kuò)大應(yīng)用β內(nèi)酰胺類抗生素中的高分子雜質(zhì)是引發(fā)臨床上過(guò)敏反應(yīng)的主要過(guò)敏原，系一類高分子聚合物。在中國(guó)藥典年版中，已經(jīng)收載4個(gè)頭孢菌素類抗生素的高聚物檢查方法。隨著β內(nèi)酰胺類抗生素中高聚物檢查方法的不斷改進(jìn)和完善，專用檢測(cè)儀器的研制成功和標(biāo)準(zhǔn)化，中國(guó)藥典年版中已經(jīng)擴(kuò)大到對(duì)11個(gè)β內(nèi)酰胺類抗生素21個(gè)品種都對(duì)其中的高聚物進(jìn)行了控制，不僅促進(jìn)了這些抗生素質(zhì)量提高而且也保證了它們?cè)谂R床上使用的安全性，這是我國(guó)藥品檢驗(yàn)的科研成果轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力的具體表現(xiàn)，在國(guó)際上是一個(gè)創(chuàng)新。目前國(guó)內(nèi)藥檢工作者還在對(duì)檢測(cè)方法作進(jìn)一步的改進(jìn)和完善，嘗試采用短柱進(jìn)行分析，以達(dá)到縮短分析時(shí)間的效果。另外，國(guó)內(nèi)青霉素主要生產(chǎn)廠家正在研究低敏青霉素的生產(chǎn)工藝，以減少臨床上過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。(4)氯霉素原料中對(duì)硝基苯甲醛的檢查在氯霉素的質(zhì)量研究中，發(fā)現(xiàn)氯霉素原料中除能檢查出氯霉素二醇物外，還能同時(shí)檢測(cè)出對(duì)硝基苯甲醛，故在中國(guó)藥典年版中增加了氯霉素中對(duì)硝基苯甲醛的限度規(guī)定，采用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定，限度不得過(guò)05%，此項(xiàng)檢查在國(guó)外藥典中尚未見有收載。(5)舒巴坦鈉中特征性雜質(zhì)控制方法的改進(jìn)在中國(guó)藥典年版中，舒巴坦鈉中舒巴坦青霉胺雜質(zhì)的檢查法在國(guó)外主成分自身對(duì)照法的基礎(chǔ)上修訂為校正因子法(F=03)，縮短了分析時(shí)間。(6)固體口服制劑溶出度檢查仍繼續(xù)采用自身對(duì)照法由于自身對(duì)照法具有消除樣品中輔料干擾和不需要對(duì)照品的優(yōu)點(diǎn)，中國(guó)藥典年版中，頭孢羥氨芐、頭孢呋辛酯、頭孢克洛、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及氨基糖苷類抗生素的口服固體制劑溶出度檢查項(xiàng)均采用自身對(duì)照法測(cè)定。

2國(guó)外關(guān)于新藥質(zhì)量研究的新動(dòng)態(tài)

人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)系由美國(guó)、日本和歐盟三方政府藥品管理部門和制藥企業(yè)協(xié)會(huì)于1990年共同發(fā)起，旨在協(xié)調(diào)各國(guó)對(duì)注冊(cè)藥品所需的質(zhì)量(Q)、安全(S)和療效(E)三方面所需的技術(shù)資料，自1991年到2003年共舉行了6次會(huì)議，在藥品質(zhì)量控制方面則從藥品穩(wěn)定性、方法學(xué)驗(yàn)證、雜質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等7個(gè)方面共制定了19個(gè)指導(dǎo)原則，在2003年第六次ICH會(huì)議以后，在質(zhì)量部分又增加了四個(gè)指導(dǎo)原則，分別為Q8藥物研發(fā)(PharmaceuticalDevelopment);Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QualityRiskAnalysis);Q4B藥品管理部門對(duì)藥典的互認(rèn)(RegulatoryAcceptanceofPharmacopoeiaInterchangeability)和Q5E生產(chǎn)工藝變動(dòng)對(duì)生物技術(shù)產(chǎn)品/生物制品的可比性(ComparabilityofBiotechnology/BiologicalProductsSubjecttoChangesintheirManufacturingProcess)。藥物研發(fā)是2004年11月由ICH指導(dǎo)委員會(huì)公布供ICH三方(美、歐、日)的藥品管理部門協(xié)商討論的關(guān)于藥品質(zhì)量的一個(gè)新指導(dǎo)原則，其主要系對(duì)原料的理化、生物學(xué)性質(zhì)、輔料的功能特性、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料、相容性、終產(chǎn)品穩(wěn)定性等新藥研究過(guò)程中獲得的技術(shù)數(shù)據(jù)及灰質(zhì)量控制要點(diǎn)，均作為過(guò)程控制和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，由此提出了“設(shè)計(jì)空間(DesignSpace)”和“過(guò)程分析技術(shù)(PAT)的新概念，有利于管理機(jī)構(gòu)的評(píng)閱、決策；生產(chǎn)者在設(shè)計(jì)空間內(nèi)進(jìn)行工藝改進(jìn)和實(shí)施過(guò)程實(shí)時(shí)控制、減少終產(chǎn)品檢測(cè)的藥品質(zhì)量管理的新模式。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是年3月由ICH指導(dǎo)委員會(huì)公布供ICH三方(美、歐、日)的藥品管理部門協(xié)商討論的關(guān)于藥品質(zhì)量的又一個(gè)新指導(dǎo)原則，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是對(duì)藥品從藥品研發(fā)、上市前申報(bào)、批準(zhǔn)上市后銷售到停止生產(chǎn)的整個(gè)生命周期中，關(guān)于藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)、控制、交流、和評(píng)價(jià)的系統(tǒng)過(guò)程，主要是通過(guò)失敗事件對(duì)質(zhì)量影響，風(fēng)險(xiǎn)分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)的確定、風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、統(tǒng)計(jì)分析等基于科學(xué)和實(shí)踐的方法和手段把質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理整合到藥品生產(chǎn)和藥品管理的過(guò)程中，以便一個(gè)事件發(fā)生后藥品管理者與生產(chǎn)者具有共識(shí)和一致的意見和決定。藥品管理部門對(duì)藥典的互認(rèn)是為了推進(jìn)和加速已協(xié)調(diào)完畢的檢測(cè)方法和輔料，特別是與Q6A有關(guān)的指導(dǎo)原則在各地區(qū)的執(zhí)行，于2003年11月由ICH指導(dǎo)委員會(huì)新成立的Q4B專家工作小組(EWG)，其任務(wù)是制定藥品管理部門如何接受已協(xié)調(diào)好的藥典中有關(guān)內(nèi)容的適宜的程序的指導(dǎo)原則。生產(chǎn)工藝變動(dòng)對(duì)生物技術(shù)產(chǎn)品/生物制品的可比性(Q5E)是2004年11月形成的有關(guān)生物技術(shù)產(chǎn)品的原料或制劑的生產(chǎn)工藝改變前后對(duì)生物技術(shù)產(chǎn)品/生物制品質(zhì)量可比性的評(píng)價(jià)原則，目的是為生產(chǎn)工藝的改變對(duì)于藥品的質(zhì)量有無(wú)產(chǎn)生不良影響提供有關(guān)的技術(shù)證明。

3國(guó)內(nèi)抗生素研發(fā)的幾個(gè)誤區(qū)

隨著我國(guó)市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的深入發(fā)展和藥物研發(fā)能力的不斷提高，每年向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局申報(bào)的抗生素新品種的數(shù)量始終保持在較高的水平上，一方面為感染性疾病的治療提供了較多的手段，但另一方面，在經(jīng)濟(jì)效益的驅(qū)動(dòng)下，我國(guó)新抗生素研發(fā)方面還存在以下幾個(gè)誤區(qū)：(1)抗生素復(fù)方制劑的合理性有待進(jìn)一步研究a)磺胺增效劑――甲氧芐嘧啶(TMP)與非磺胺類抗生素組方磺胺類藥物主要抑制了細(xì)菌的二氫葉酸(DHFA)的合成，而TMP則抑制了二氫葉酸還原酶(DHFR)的活性，進(jìn)一步阻止了四氫葉酸(THFA)的合成，由于兩者從不同途徑同時(shí)阻斷了細(xì)菌的葉酸代謝系統(tǒng)，故TMP起到了磺胺增效作用。但我國(guó)在抗生素復(fù)方制劑的研發(fā)過(guò)程中，把TMP作為萬(wàn)能抗菌增效劑，出現(xiàn)了TMP加頭孢氨芐、TMP加四環(huán)素、TMP加慶大霉素、甚至TMP加黃連素等不合理的復(fù)方制劑。b)β內(nèi)酰胺類酶抑制劑，如克拉維酸鉀、舒巴坦鈉和三唑巴坦鈉，與各種頭孢菌素的復(fù)方制劑不宜隨意組合，應(yīng)從各種頭孢菌素固有抗菌譜及半衰期與酶抑制劑的半衰期、毒性大小和兩者的最佳配比去考慮組方的合理性。但現(xiàn)在有的研究單位卻在開發(fā)各種頭孢菌素與β內(nèi)酰胺類酶抑制劑的復(fù)方制劑如：頭孢呋辛鈉與舒巴坦鈉、頭孢曲松鈉與三唑巴坦鈉或舒巴坦鈉，未從抗菌譜和兩者的半衰期的差別予以全面考慮，這種組方不應(yīng)提倡。(2)含各種氟喹諾酮類抗生素的大輸液不宜大量開發(fā)，應(yīng)考慮各種“沙星”的穩(wěn)定性和溶解度喹諾酮類抗生素自20世紀(jì)80年代開始在臨床應(yīng)用以來(lái)，由于其抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，目前已成為臨床上最常用的抗感染藥物。但該類抗生素對(duì)光不穩(wěn)定，在光照下，易分解，并產(chǎn)生多種光降解產(chǎn)物，抗菌活性下降［5～7］。司帕沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星經(jīng)紫外光照射30、60、90、120min后，發(fā)現(xiàn)洛美沙星降解十分迅速，不僅紫外吸收光譜發(fā)生變化，而且用HPLC色譜法證實(shí)有多種降解物產(chǎn)生。但目前我國(guó)有的研究和生產(chǎn)單位卻在研制各種喹諾酮類抗生素的大輸液和小針劑，如：諾氟沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、司帕沙星、依諾沙星等基本上都制成了它們加氯化鈉和/或葡萄糖的注射液，這種現(xiàn)象是不宜提倡的。(3)注射用阿奇霉素的各種鹽不宜隨意開發(fā)國(guó)外經(jīng)過(guò)反復(fù)比較、研究后，確定注射用阿奇霉素為枸櫞酸阿奇霉素的鹽，但在我國(guó)，目前除了枸櫞酸阿奇霉素外，還生產(chǎn)了磷酸阿奇霉素、鹽酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、葡萄糖酸阿奇霉素、富馬酸阿奇霉素、馬來(lái)酸阿奇霉素等注射用阿奇霉素，尚未經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究和對(duì)有關(guān)物質(zhì)的考察，僅僅從品種的多樣性和經(jīng)濟(jì)效益的考慮，這種現(xiàn)象實(shí)際上是抗生素研發(fā)的一個(gè)誤區(qū)。(4)新研制和引進(jìn)的品種僅根據(jù)中國(guó)市場(chǎng)有無(wú)，而不依據(jù)臨床需要，即行研制或引進(jìn)如頭孢噻吩，曾命名為“頭孢I號(hào)”；頭孢西酮，是國(guó)內(nèi)外藥典均未收載的70年代的品種，但有些研發(fā)單位沒有考察臨床的實(shí)際需要，為了獲得經(jīng)濟(jì)效益，僅僅根據(jù)中國(guó)藥品市場(chǎng)上的有無(wú)，便予以開發(fā)或進(jìn)口，實(shí)屬不妥。(5)抗生素與包裝材料相容性沒有引起足夠的重視《藥品管理法規(guī)定》［8］：“藥品包裝必須適合藥品質(zhì)量的要求，方便貯存、運(yùn)輸和醫(yī)療使用”，“直接接觸藥品的容器和包裝材料必須符合藥用要求”。但目前我國(guó)藥品研制和生產(chǎn)企業(yè)開發(fā)新抗生素的重點(diǎn)一直放在藥品本身的制備和加工，對(duì)直接接觸藥品的容器和包裝材料卻未予以足夠重視。國(guó)內(nèi)曾發(fā)生抗生素類藥品因包裝材料(玻璃、塑料、橡膠、鋁塑包裝)選用不當(dāng)而造成藥品滲出、泄漏、潮解，甚至有的包裝材料與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而使藥品變質(zhì)，如頭孢氨芐、注射用頭孢唑林鈉，頭孢曲松鈉等都因包裝材料的問(wèn)題導(dǎo)致了產(chǎn)品不合格的質(zhì)量事件。因此，在研發(fā)和設(shè)計(jì)藥品最終產(chǎn)品時(shí)，必須進(jìn)行藥品與直接接觸的包裝材料相容性的詳細(xì)研究，以保證內(nèi)裝藥品的質(zhì)量。在抗生素與包裝材料相容性研究中，應(yīng)充分考慮以下幾個(gè)方面：a)研究被包裝的抗生素的理化特性，包括對(duì)溫度、濕度、氧氣、光照的穩(wěn)定性、耐受性以及對(duì)濕度、溫度的時(shí)效反應(yīng)等，從而為包裝材料的科學(xué)選擇提供依據(jù)。對(duì)于易吸潮或易氧化的藥品，應(yīng)避免使用塑料瓶包裝。b)充分了解包裝材料的理化特性，包括通透性、密封性和柔軟性同時(shí)還要掌握包裝材料的化學(xué)組成以及對(duì)溫度、濕度、氧氣、光照的穩(wěn)定性。c)獲取流通環(huán)境的溫度、濕度、光照強(qiáng)度、運(yùn)輸狀況等較詳細(xì)的資料，以保護(hù)藥品在流通過(guò)程中能承受壓縮、振動(dòng)等的影響。d)把包裝后的抗生素在充分接觸包裝材料的情況下按照加速試驗(yàn)的條件進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性和相容性研究，獲取包裝材料對(duì)抗生素質(zhì)量的影響。

4抗生素分析方法研究的新動(dòng)向

作為藥品監(jiān)督檢驗(yàn)部門不僅要對(duì)上市前的藥品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)，而且還要對(duì)上市后的藥品進(jìn)行監(jiān)督檢驗(yàn)，由于經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)動(dòng)，近年來(lái)在我國(guó)不時(shí)有假藥、劣藥的事件發(fā)生，如2002年在湖南發(fā)現(xiàn)在中成藥中摻加抗生素的梅花K事件；藥品市場(chǎng)上經(jīng)常出現(xiàn)假冒偽劣的大環(huán)內(nèi)酯類和β內(nèi)酰胺類抗生素；還有目前全社會(huì)十分關(guān)注的牛奶、禽獸、水產(chǎn)品中殘留抗生素問(wèn)題，都向抗生素質(zhì)量分析工作者提出了新的挑戰(zhàn)。僅憑在正常情況下，按照藥典設(shè)定的方法進(jìn)行檢驗(yàn)，已經(jīng)不能適應(yīng)目前藥品監(jiān)督的新形勢(shì)。為滿足藥品市場(chǎng)監(jiān)督檢驗(yàn)的需要，一些非常規(guī)的新技術(shù)、新方法已逐漸被應(yīng)用到抗生素質(zhì)量分析檢驗(yàn)中，新建的方法主要包括：無(wú)損傷檢測(cè)技術(shù)近紅外(NIR)定性、定量方法的建立；裂解氣相色譜庫(kù)用于抗生素定性的探討；簡(jiǎn)易、快速、靈敏HPLC方法的研究；專屬、靈敏、化學(xué)顯色反應(yīng)方法的建立；TLC專屬化學(xué)顯色反應(yīng)的綜合應(yīng)用以及HPLCMS譜庫(kù)的建立等。隨著藥品制假、售假者手段的不斷更新，藥品檢驗(yàn)工作者也必須不斷提高自己的打假技術(shù)和檢測(cè)水平，不斷把新技術(shù)、新方法應(yīng)用到藥品檢驗(yàn)工作中，以保證人民用上安全放心藥。