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重癥肌無力(myastheniagravis,MG)是T細(xì)胞依賴的、抗乙酰膽堿受體(acetylcholinereceptor,AChR)抗體介導(dǎo)的器官特異的自身免疫病,理想的治療目標(biāo)是特異性抑制對AChR的免疫反應(yīng)而不干擾免疫系統(tǒng)功能、無毒而且長期或永久有效。本文試對MG治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。
1以B細(xì)胞為目標(biāo)的治療措施
由于B細(xì)胞產(chǎn)生MG的致病性抗體,治療的目標(biāo)就是清除產(chǎn)生抗AChR抗體的B細(xì)胞。每個B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體能結(jié)合多種AChR表型,這些抗體作為B細(xì)胞的表面受體,可使B細(xì)胞能與多種AChR表型結(jié)合而成為B細(xì)胞的標(biāo)記,如果AChR分子是致死性彈頭(lethalwar-head)的靶目標(biāo),與其相結(jié)合的B細(xì)胞也會因與致死性物質(zhì)結(jié)合而被殺死,這種策略稱為熱抗原自殺(hot-antigensuicide),可對產(chǎn)生抗AChR抗體的B細(xì)胞進(jìn)行特異殺傷。在體外已成功地將AChR與蓖麻毒的毒性A鏈或125I相偶連制成免疫毒素,并對B細(xì)胞有特異殺傷[1]。但這種策略存在缺陷,并成為針對AChR特異B細(xì)胞的治療的嚴(yán)重障礙:①抗AChR抗體在循環(huán)中存在,能結(jié)合免疫毒素,形成免疫復(fù)合物,沉積于肺、肝或腎臟中,使治療不能到達(dá)目標(biāo),而且還會損害這些臟器。②如果有記憶B細(xì)胞,能增殖,導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)復(fù)發(fā)。③即使能完全消除對AChR特異的B細(xì)胞,由于B細(xì)胞具有抗原誘導(dǎo)的體細(xì)胞突變能力,又能產(chǎn)生新的對AChR特異的B細(xì)胞[2]。
2以T細(xì)胞為目標(biāo)的治療措施
T細(xì)胞具有某些特征使其能夠作為特異免疫治療的靶位:①通過T細(xì)胞受體(Tcellreceptor,TCR)識別由抗原呈遞細(xì)胞(antigenpresentingcell,APC)呈遞的與MHC相連的線性表型,與B細(xì)胞識別的三維構(gòu)型的表型不同,因此特異針對TCR的治療少有免疫復(fù)合物形成,可減輕對免疫系統(tǒng)的干擾;②TCR基因無抗原誘導(dǎo)的體細(xì)胞突變,不能提供新的致病性T細(xì)胞;③其表面有多種表面標(biāo)記,能作為半特異的標(biāo)記成為治療的靶位;④能夠被誘導(dǎo)失活,處于無反應(yīng)狀態(tài),從而通過主動免疫進(jìn)行治療;⑤自身反應(yīng)T細(xì)胞的一個重要特征是有限使用某些TCR表型,為用抗TCR特異免疫治療提供了可能[3,4]。
2.1針對活化T細(xì)胞的治療T細(xì)胞活化后表達(dá)白細(xì)胞介素2受體(interleukin2receptor,IL-2R),而靜息和記憶T細(xì)胞不表達(dá)IL-2R,因此可用IL-2R作為活化T細(xì)胞的靶位。已用基因重組技術(shù)制備出IL-2毒素,含有IL-2R結(jié)合部位及白喉毒素的細(xì)胞毒部分,能夠與含有IL-2R的細(xì)胞結(jié)合,通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。不可逆的抑制蛋白質(zhì)合成,導(dǎo)致靶T細(xì)胞死亡。在用AChR免疫小鼠時同時給予IL-2毒素,可以使抗AChR抗體的產(chǎn)生減少50%以上,抑制實(shí)驗性變態(tài)反應(yīng)性MG(experimentalallergicMG,EAMG)發(fā)生;但對已建立EAMG小鼠的抗AChR抗體水平無影響;而體外試驗證實(shí),用IL-2毒素能明顯抑制AChR特異T細(xì)胞的增殖及抗AChR抗體的產(chǎn)生。體內(nèi)外試驗的不同結(jié)果可能來源于在整體動物中IL-2毒素的生物利用度差和半衰期短[5]。
2.2針對特異TCR-可變區(qū)(variableregion,V)的治療自身反應(yīng)T細(xì)胞有限使用特定TCR-V區(qū),尤其是Vβ區(qū),使T細(xì)胞的Vβ決定簇成為特異免疫治療的靶位。Thompson等用Vβ6特異的免疫毒素(Vβ-specificimmunotoxin,VIT6)在體外能抑制B6小鼠的aChR反應(yīng)T細(xì)胞的增殖及抗AChR抗體的產(chǎn)生,選擇性殺傷表達(dá)Vβ6的AChR反應(yīng)T細(xì)胞[6]。使小鼠多達(dá)50%的Vβ基因失效,小鼠仍能保持正常免疫反應(yīng),未發(fā)生免疫缺陷,提示Vβ特異的免疫治療較非特異免疫抑制劑更安全。VIT治療MG的關(guān)鍵是確定疾病所使用的特異TCR-V區(qū)。目前發(fā)現(xiàn)MG和EAMG對AChR反應(yīng)T細(xì)胞使用的TCR有異質(zhì)性,消除少數(shù)TCR僅有一定效果。
2.3T細(xì)胞疫苗已有報道用某種抗原活化的T細(xì)胞免疫動物能誘導(dǎo)特異性針對該抗原的免疫無反應(yīng)性,這種方法稱為T細(xì)胞疫苗,能抑制對異體移植的免疫反應(yīng)并能抑制幾種由效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病,如多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。用AChR致敏的T細(xì)胞處理大鼠能產(chǎn)生輕微的但是確定的針對AChR的免疫無反應(yīng)性;若再用AChR免疫動物,接種了T細(xì)胞的鼠能產(chǎn)生更高水平的抗AChR抗體,但其脾臟細(xì)胞在體外產(chǎn)生抗原特異的抑制,因此用抗原特異的T細(xì)胞接種可引起陽性的抗體反應(yīng)和抑制的細(xì)胞反應(yīng),抑制效應(yīng)來源于接種的T細(xì)胞針對特異抗原的TCR[4]。