口腔扁平苔蘚治療現(xiàn)狀探討范文

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【摘要】口腔扁平苔蘚（orallichenplanus，OLP）因其病因復(fù)雜，當(dāng)前仍然缺乏有效的根治方法。有效控制該病病情、預(yù)防其復(fù)發(fā)是OLP臨床治療的首要目的。現(xiàn)有的研究證據(jù)支持糖皮質(zhì)激素可作為治療本病的首選藥物，但臨床上仍然存在部分病例治療效果欠佳的現(xiàn)象，這主要與藥物抵抗性以及不可耐受等因素有關(guān)。因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直在探索新的治療藥物與方法，以期達(dá)到更有效且安全的治療效果。局部應(yīng)用他克莫司、吡美莫司以及維甲酸與糖皮質(zhì)激素類藥物的聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)糖皮質(zhì)激素藥物抵抗性的病例可作為一線替代療法。全身性使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑如氨甲喋呤、麥考酚酯、氨苯砜等藥物應(yīng)該限于病變廣泛、難治性病例，或者病損累及口腔以外的部位。手術(shù)治療、冷凍治療可應(yīng)用于獨(dú)立的、范圍較局限的病損。由于以往臨床隨機(jī)對(duì)照研究存在樣本量小、治療周期短、臨床追蹤不足、缺乏可靠的調(diào)查量表以及統(tǒng)一的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)等局限性，因而今后工作應(yīng)注重以下幾點(diǎn)：①開展大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究，為評(píng)估各治療方式療效提供可靠度更高的研究依據(jù)；②治療評(píng)估的周期應(yīng)盡可能延長(zhǎng)；③追蹤研究周期應(yīng)足夠長(zhǎng)，以便于評(píng)估復(fù)發(fā)率；④治療效果的評(píng)估方式與標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)統(tǒng)一。

【關(guān)鍵詞】口腔扁平苔蘚；藥物治療；糖皮質(zhì)激素；他克莫司；免疫抑制劑；手術(shù)治療；冷凍治療；光動(dòng)力治療

1藥物治療

藥物治療仍是當(dāng)前治療OLP的主要方法，臨床常用的藥物主要有糖皮質(zhì)激素（代表藥物醋酸潑尼松）、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（代表藥物他克莫司）、維A酸、其它非特異性免疫抑制劑、中草藥以及生物制劑等。

1.1糖皮質(zhì)激素

盡管存在少量患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳，但糖皮質(zhì)激素的局部使用仍然是目前治療OLP的首選給藥方法，而口服糖皮質(zhì)激素則主要用于病情急性加重或病變廣泛的患者。糖皮質(zhì)激素治療OLP機(jī)制與其強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制作用有關(guān)，包括有效減少各類炎癥性因子的產(chǎn)生，抑制病變部位各類免疫、炎癥細(xì)胞的數(shù)量與功能。目前臨床常用的局部糖皮質(zhì)激素主要有0.025%～0.05%丙酸氯倍他索，0.025%～0.05%氟輕松，以及0.05%～0.5%曲安奈德，較少使用的藥物有丙酸氟替卡松和倍他米松磷酸鈉等。常用的糖皮質(zhì)激素口服藥物主要有潑尼松、地塞米松等，根據(jù)患者病情決定藥物的使用劑量與長(zhǎng)短。糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用的副作用，無(wú)論對(duì)臨床醫(yī)生還是對(duì)患者而言，都是一個(gè)需引起關(guān)注的問(wèn)題。現(xiàn)有的資料顯示，局部糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的主要不良影響是口腔念珠菌感染的發(fā)生［1］。對(duì)多次反復(fù)采用糖皮質(zhì)激素藥物封閉治療者，如曲安奈德和甲基強(qiáng)的松等，可能出現(xiàn)黏膜萎縮。凝膠、漱口水以及局部封閉治療是目前糖皮質(zhì)激素使用的主要方式，近來(lái)有部分研究比較了此三種方式治療的效果。有研究報(bào)道，病損內(nèi)倍他米松注射比曲安奈德封閉可以更好地緩解疼痛，倍他米松注射療效優(yōu)于倍他米松漱口水，并且具有更少的副作用［2］。另有研究報(bào)道0.025%和0.05%的氯倍他索具有同樣的效果，使用更高劑量藥物濃度并沒有取得更好的療效［3］。此研究結(jié)果提示藥物作用于病損的時(shí)間比制劑中的藥物濃度更重要。在最近的兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素相比，糖皮質(zhì)激素與維生素A和硒的聯(lián)合使用，在消除病變方面更有效［4⁃5］。綜上所述，糖皮質(zhì)激素作為OLP的一線用藥是安全有效的，經(jīng)濟(jì)上是可行的；口服糖皮質(zhì)激素則主要用于嚴(yán)重糜爛型和急性加重期患者。

1.2鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

目前常用的藥物有環(huán)孢菌素（cyclosporineA，CsA）、他克莫司（tacrolimus）和吡美莫司（pimecroli⁃mus）。這類藥物主要通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶而影響T細(xì)胞的活化，并通過(guò)抑制白細(xì)胞介素的表達(dá)、防止細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)從肥大細(xì)胞中釋放等發(fā)揮抗炎活性及免疫抑制功能。由于此類藥物具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)能力和較低的全身免疫抑制作用，因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者紛紛探索應(yīng)用此類藥物治療OLP［6］。早期多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究表明，環(huán)孢菌素在治療OLP方面是有效的，可抑制NF⁃κB依賴性因子腫瘤壞死因子⁃α（tumornecro⁃sisfactor⁃α，TNF⁃α）、白細(xì)胞介素⁃1β（interleukin⁃1β，IL⁃1β）的表達(dá)［7］，療效與糖皮質(zhì)激素類似。由于其高昂的成本和燒灼感等副作用，因此多數(shù)學(xué)者并不推薦環(huán)孢菌素作為OLP的一線治療，但在患者對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng)的情況下可以考慮使用。他克莫司為一種高效的新型免疫抑制劑，其免疫抑制功能是環(huán)孢菌素的100倍，已被廣泛應(yīng)用于各類器官移植、特異性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療。吡美莫司也是一種新型免疫抑制劑，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療特異性皮炎。在比較他克莫司凝膠、吡美莫司凝膠與糖皮質(zhì)激素軟膏的試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)兩者在消除OLP中的充血/紅斑和減輕疼痛方面具有相似的效果，但糖皮質(zhì)激素治療的遠(yuǎn)期效果則更好［8⁃9］。最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究比較了他克莫司凝膠與吡美莫司凝膠治療OLP的療效［10］，結(jié)果表明兩者療效相同，但吡美莫司療效相對(duì)更長(zhǎng)久。筆者所在專科團(tuán)隊(duì)，率先在2002年開展他克莫司漱口液治療OLP的臨床應(yīng)用研究工作，創(chuàng)新性地將現(xiàn)配低濃度的他克莫司漱口液應(yīng)用在糜爛型OLP中，有效率達(dá)到95%以上。筆者推薦對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng)的病例或出現(xiàn)念珠菌病的患者，可首選局部應(yīng)用他克莫司。

1.3維A酸

維A酸是一種衍生自維生素A（視黃醇）及其天然和合成類似物的聚異戊二烯脂類，為體內(nèi)維生素A的代謝中間產(chǎn)物。研究表明維A酸不僅有抑制上皮細(xì)胞增生、分化、角質(zhì)溶解等代謝作用，而且對(duì)多種炎癥和免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等具有調(diào)節(jié)功能。維A酸類藥物應(yīng)用于OLP的治療已近三十年，其中包括數(shù)項(xiàng)比較維A酸與糖皮質(zhì)激素治療效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。對(duì)于糜爛型OLP，局部糖皮質(zhì)激素比維A酸可取得更為有效地治療效果，但與安慰劑相比，維A酸在網(wǎng)狀型OLP治療中更有效，但具有短暫灼燒感覺的副作用。近來(lái)有研究報(bào)道［11］，曲安奈德⁃維生素A混合漱口劑與單純曲安奈德漱口水相比，在病損的臨床消除方面更有效。總之，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為維A酸可以作為糖皮質(zhì)激素的有效替代物，或者可以與其聯(lián)合使用。對(duì)于斑紋型OLP對(duì)維A酸治療的反應(yīng)是否優(yōu)于糜爛型病損者，仍有待臨床對(duì)照研究證實(shí)。此外，對(duì)于維A酸治療OLP患者的利與弊尚需大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究給予徹底的評(píng)估［12］。

1.4其它免疫抑制劑

1.4.1霉酚酸酯

霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolicacid，MPA）的酯類衍生物，是一種新型免疫抑制劑，具有獨(dú)特的免疫抑制作用和較高的安全性。1995年，MMF獲得FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防急性腎同種異體移植物排斥反應(yīng)，被認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的皮膚疾病的有效治療藥物。研究表明霉酚酸酯可通過(guò)抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑的關(guān)鍵限速酶次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶，減少鳥嘌呤核苷酸的生物合成，從而選擇性抑制淋巴細(xì)胞增殖并進(jìn)一步抑制炎癥部位的白細(xì)胞募集［13］。盡管現(xiàn)有文獻(xiàn)中鮮有報(bào)道MMF治療OLP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但有一些案例研究顯示，60%的OLP病例獲得完全緩解，30%的頑固性O(shè)LP病例用藥后可部分緩解，平均治療持續(xù)時(shí)間為3.7年，隨訪時(shí)間4.2年，且未見明顯的副作用發(fā)生［14］。最近，另有研究報(bào)道MMF對(duì)部分藥物抵抗性的OLP患者具有一定的效果［15］。因而，霉酚酸酯對(duì)OLP療效仍有待今后大樣本臨床對(duì)照研究進(jìn)行完整的評(píng)估。

1.4.2甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是抗葉酸的拮抗劑，具有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制免疫和抗炎作用，主要通過(guò)抑制氨基咪唑⁃4⁃甲酰胺核糖核苷酸轉(zhuǎn)化酶發(fā)揮抗炎作用；此外，它還通過(guò)阻斷二氫葉酸還原酶進(jìn)而抑制細(xì)胞DNA和RNA的合成。甲氨蝶呤治療銀屑病的療效較為明確，但其對(duì)OLP的療效仍然有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。最近，有研究報(bào)道部分OLP患者對(duì)糖皮質(zhì)激素、維A酸、免疫調(diào)節(jié)劑、反應(yīng)停等常規(guī)治療反應(yīng)較差，而這些難治性O(shè)LP患者每周給予甲氨蝶呤2.5～12.5mg治療，取得較好的治療反應(yīng)，并未出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用［16］。

1.4.3硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是一人工合成的嘌呤類似物，可通過(guò)干擾細(xì)胞核酸合成而發(fā)揮作用，最近發(fā)現(xiàn)硫唑嘌呤可干擾T細(xì)胞活化。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為硫唑嘌呤可作為常規(guī)藥物治療無(wú)效或不能耐受的替代治療，同時(shí)也可以與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用以增強(qiáng)其免疫抑制活性，因此可有效減少糖皮質(zhì)激素藥物的臨床使用量。Verma等［17］研究報(bào)道中，OLP患者使用硫唑嘌呤治療，每日兩次，每次50mg，口服時(shí)間為3至7個(gè)月，發(fā)現(xiàn)77.8%OLP患者具有良好的治療反應(yīng)且無(wú)明顯副作用出現(xiàn)。

1.4.4沙利度胺

沙利度胺，又名反應(yīng)停，可通過(guò)抑制炎癥因子TNF⁃α、白細(xì)胞介素⁃1（interleukin⁃1，IL⁃1）、白細(xì)胞介素⁃6（interleukin6，IL⁃6）表達(dá)、促進(jìn)抗炎因子白細(xì)胞介素⁃4（interleukin⁃4，IL⁃4）、白細(xì)胞介素⁃10（interleukin⁃10，IL⁃10）表達(dá)，穩(wěn)定溶酶體膜、抑制中性粒細(xì)胞趨化性等途徑，產(chǎn)生免疫抑制、抗炎作用。此外，沙利度胺通過(guò)降低細(xì)胞B淋巴細(xì)胞瘤⁃2（B⁃celllymphoma⁃2，Bcl⁃2）家族的抗凋亡蛋白的表達(dá)水平，從而增強(qiáng)病損區(qū)細(xì)胞對(duì)Fas誘導(dǎo)凋亡的敏感性來(lái)影響細(xì)胞凋亡［18］。目前，沙利度胺已廣泛用于治療各種自身免疫性疾病和炎性疾病。有關(guān)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)沙利度胺治療OLP的病例報(bào)告已顯示出良好的治療效果。在近期一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，患者接受沙利度胺軟膏（1%）和地塞米松糊劑（0.043%）治療1周，結(jié)果表明兩組患者病灶均明顯消除，疼痛顯著改善。此研究結(jié)果提示，局部沙利度胺治療OLP可取得較好的治療效果，值得進(jìn)一步探索［19］。

1.5草本性藥物

1.5.1蘆薈凝膠

蘆薈凝膠是從多年生百合科蘆薈葉中提取所得，可抑制環(huán)加氧酶和減少前列腺素E2的合成、抑制肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組織胺和白三烯，具有明確的抗炎作用。近來(lái)有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了蘆薈凝膠和漱口水與安慰劑治療OLP的療效，其中有一項(xiàng)研究報(bào)告蘆薈顯著提高了總體臨床效果［20］。另有兩項(xiàng)研究比較局部用蘆薈與局部用曲安奈德0.1%治療OLP的效果［21⁃22］，發(fā)現(xiàn)兩種處理方法均可有效緩解病情，研究結(jié)果提示蘆薈可作為糖皮質(zhì)激素局部治療的替代藥物。然而，有關(guān)于蘆薈治療OLP的隨訪研究證據(jù)有限，不足以得出蘆薈可替代常規(guī)治療的明確結(jié)論。

1.5.2馬齒莧

馬齒莧是一種富含多種維生素、生物堿色素的馬齒莧科草本植物，是有效的抗氧化劑。Agha⁃Hosseini等［23］評(píng)估了馬齒莧治療OLP的療效，發(fā)現(xiàn)約83%患者接受馬齒莧治療后臨床癥狀獲得部分或完全改善，且未見明顯副作用，此項(xiàng)研究提示馬齒莧可用于治療癥狀性O(shè)LP。1.5.3番茄紅素番茄紅素是一種天然色素，主要存在于茄科植物西紅柿的成熟果實(shí)中，是目前在自然界植物中被發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)抗氧化劑之一。以往研究發(fā)現(xiàn)糜爛型OLP病損中番茄紅素含量較低，但并沒有證實(shí)補(bǔ)充這些微量營(yíng)養(yǎng)素在治療OLP中的價(jià)值。考慮到OLP的發(fā)病機(jī)制中涉及氧化應(yīng)激，結(jié)合OLP患者血清中具有強(qiáng)抗氧化作用的番茄紅素的低水平表達(dá)，研究人員開始嘗試應(yīng)用番茄紅素治療OLP的實(shí)驗(yàn)研究。在最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與安慰劑相比，番茄紅素治療OLP患者的灼燒感覺評(píng)分降低更多［24］，此研究結(jié)果提示番茄紅素在OLP的治療中具有較好的應(yīng)用前景，當(dāng)然其最終結(jié)論仍有待更多的研究給予證實(shí)。

1.5.4姜黃素

姜黃素源于植物姜黃的根莖。研究已經(jīng)顯示姜黃素可下調(diào)巨噬細(xì)胞中的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活性，因此降低了由氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧；姜黃素可抑制NF⁃κB信號(hào)通路，進(jìn)而降低單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子水平。同一課題組先后開展兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究以評(píng)估姜黃素治療OLP的效果。在首次用低劑量姜黃素試驗(yàn)中，由于試驗(yàn)提前終止，無(wú)法說(shuō)明姜黃素對(duì)OLP的治療是否有效。第二次試驗(yàn)中，研究人員增加了姜黃素的劑量，發(fā)現(xiàn)姜黃素治療可顯著改善OLP臨床體征和癥狀。研究結(jié)果提示姜黃素可有效治療OLP且無(wú)明顯副作用［25］。另有一項(xiàng)研究，對(duì)外用姜黃素5%糊劑與0.5%曲安奈德軟膏治療OLP的療效進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)姜黃素可有效緩解疼痛且無(wú)明顯副作用［26］。

1.5.5蜂蜜

蜂蜜可通過(guò)抑制細(xì)胞因子和自由基的釋放，而具有抗氧化性和抗炎特性。據(jù)此，Sanat⁃khani等［27］在2014年進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)中，嘗試使用蜂蜜治療OLP。研究人員將蜂蜜漱口水與地塞米松漱口水的療效相比較，研究發(fā)現(xiàn)雖然蜂蜜能促進(jìn)潰瘍性病變的愈合，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，此研究提示蜂蜜治療OLP并沒有優(yōu)于局部糖皮質(zhì)激素藥物。Beigom等［28］進(jìn)行了使用另外一種草本植物沙棗（elaeagnusangustifolia，EA）治療OLP的試驗(yàn)。將28例患者分為兩組：組1接受局部EA凝膠，組2接受安慰劑，治療時(shí)間為2周。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，EA有效解除疼痛和減小病損面積，作者認(rèn)為EA可有效治療OLP。由于使用營(yíng)養(yǎng)素治療OLP的隨機(jī)試驗(yàn)較少，因此缺乏有效的數(shù)據(jù)，不能單獨(dú)使用這些療法來(lái)治療OLP。但考慮到營(yíng)養(yǎng)素低成本、較少副作用和自然可用性的特點(diǎn)，有必要擴(kuò)大樣本量和進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)行更多的隨機(jī)試驗(yàn)研究。

1.6生物制劑

生物制劑是一種相對(duì)較新的藥物類別，一般為細(xì)胞因子、抗體或融合蛋白。與糖皮質(zhì)激素相比，生物制劑具有針對(duì)性的抗炎或免疫抑制作用，往往是基于發(fā)病機(jī)制的新型治療方式，常用藥物包括alefacept（阿法賽特）、Efalizumab（依法利珠單抗）、TNF⁃α抑制劑、BCG⁃PSN（卡介苗多糖核酸）和rituximab（利妥昔單抗）。這些藥物可作用于OLP發(fā)病機(jī)理的特定細(xì)胞、分子和途徑，從而提供更有針對(duì)性的治療。如BCG⁃PSN可刺激OLP的外周血單核細(xì)胞，促進(jìn)干擾素的分泌增加，靶向調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性等。Xiong等［29］評(píng)估了糜爛型OLP病損內(nèi)注射BCG⁃PSN（0.5mL）的療效，發(fā)現(xiàn)病損局部注射BCG⁃PSN可能對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的糜爛型OLP有治療作用。在一項(xiàng)開放前瞻性研究中，研究人員評(píng)估了依法利珠單抗對(duì)糜爛型OLP的療效，患者首次接受皮下注射依法珠單抗0.7mg/kg，隨后從第1周至第11周每周1.0mg/kg。研究結(jié)果表明依法珠單抗可促進(jìn)OLP糜爛面積的減少和VAS評(píng)分的改善，但同時(shí)患者也出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良事件，如蕁麻疹、藥物誘發(fā)的狼瘡和膿腫［30］。鑒于目前仍然缺乏關(guān)于此類藥物治療OLP的臨床效用的足夠數(shù)據(jù)，因此不推薦此類藥物的常規(guī)使用，應(yīng)優(yōu)先選擇其他較便宜且安全的治療方式。

1.7新療法

透明質(zhì)酸（hyaluronicacid）是具有促進(jìn)組織愈合，刺激細(xì)胞增殖、遷移和誘導(dǎo)血管生成等特性的吸水性大分子，其能夠調(diào)控組織含水量。2009年有一項(xiàng)研究評(píng)估了0.2%局部透明質(zhì)酸凝膠在124例OLP患者中的療效［31］。最近Shetty等［32］再次評(píng)估了0.2%透明質(zhì)酸凝膠局部治療25例OLP患者的療效。兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)患者接受0.2%透明質(zhì)酸局部治療后，OLP紅斑和糜爛面積顯著減少，同時(shí)患者VAS評(píng)分出現(xiàn)明顯下降，研究結(jié)果提示局部用透明質(zhì)酸可有效治療糜爛型OLP。氨來(lái)呫諾（Amlexanox）是一種抗炎藥物，可抑制化學(xué)介質(zhì)引起的遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)，有效拮抗白三烯等炎性物質(zhì)的作用。口腔使用的氨來(lái)呫諾糊劑（5%），常規(guī)用于治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍患者。研究發(fā)現(xiàn)氨來(lái)呫諾可以通過(guò)增加炎癥細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸單磷酸鹽含量來(lái)抑制組胺、TNF⁃α和白三烯從肥大細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的形成和釋放。Fu等［33］進(jìn)行了單次隨機(jī)陽(yáng)性臨床試驗(yàn)，表明5%氨來(lái)呫諾糊劑在OLP中的療效與0.043%地塞米松糊劑相似。

2非藥物治療

對(duì)病變范圍較局限、對(duì)常規(guī)治療無(wú)反應(yīng)的頑固性病例，可采用非藥物的方式進(jìn)行治療，包括光動(dòng)力治療、激光治療以及手術(shù)治療等。

2.1光動(dòng)力治療

光動(dòng)力治療（photodynamictherapy，PDT）是一種新型的疾病治療方法，其原理在于使用特定波長(zhǎng)的激光照射使組織吸收的光敏劑（如亞甲藍(lán)光敏化合物）受到激發(fā)，而激發(fā)態(tài)的光敏劑誘導(dǎo)周圍細(xì)胞產(chǎn)生大量的活性氧，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞損傷、細(xì)胞膜裂解、蛋白質(zhì)失活乃至細(xì)胞死亡。自上個(gè)世紀(jì)90年代后期，人們已開始嘗試應(yīng)用PDT治療OLP。最近Jajarm等［34］對(duì)25例萎縮性、糜爛型OLP患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了甲苯胺藍(lán)介導(dǎo)的PDT與局部地塞米松漱口水治療OLP患者的臨床療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者疼痛緩解和病損愈合均獲得顯著改善，且兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，此項(xiàng)研究提示PDT可能通過(guò)誘導(dǎo)OLP中存在的炎性細(xì)胞的凋亡而具有發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，從而逆轉(zhuǎn)OLP病損中的過(guò)度炎癥［34］。由于PDT具有微創(chuàng)、無(wú)術(shù)后瘢痕等優(yōu)勢(shì)，因此PDT可作為常規(guī)治療無(wú)反應(yīng)的難治性的嚴(yán)重和糜爛型OLP的替代治療方式。當(dāng)然，PDT的療效仍需要進(jìn)行更多的長(zhǎng)期隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

2.2激光治療

近幾年人們嘗試使用低水平激光（low⁃levella⁃ser，LLL）和CO2激光治療OLP。通常LLL不會(huì)使生物組織產(chǎn)生不可逆損傷，它對(duì)細(xì)胞和組織具有一系列的生物調(diào)節(jié)作用，其生物效應(yīng)取決于激光的波長(zhǎng)、脈沖寬度、功率、時(shí)間和能量密度等。研究發(fā)現(xiàn)激光通過(guò)蛋白質(zhì)變性破壞含有角質(zhì)形成細(xì)胞的淺層上皮，也可以沿著上皮破壞具有炎性成分的上皮下層結(jié)締組織。文獻(xiàn)檢索顯示目前有5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討了激光治療OLP的療效，其中4項(xiàng)RCT比較了LLL與局部糖皮質(zhì)激素的治療效果［35⁃38］，另有1項(xiàng)研究比較了LLL與CO2激光治療效果［39］。研究結(jié)果表明，在糜爛型和萎縮型OLP中，LLL的治療效果弱于局部糖皮質(zhì)激素如地塞米松和曲安奈德，但優(yōu)于0.05%氯倍他索。然而，當(dāng)比較LLL和CO2激光時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)LLL治療OLP效果更佳。上述研究結(jié)果均提示，激光治療是一種有效的OLP治療方式。當(dāng)然，現(xiàn)有的研究仍存在樣本量較小、隨訪時(shí)間短等缺陷，因而激光治療OLP的效果仍需要更多大樣本量和長(zhǎng)期隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究給予證實(shí)。因此，基于現(xiàn)有的研究證據(jù)，筆者推薦激光治療可用作難治性病例中的輔助治療或替代療法。

2.3手術(shù)切除

常規(guī)的手術(shù)切除僅適用于斑塊狀病變，不適用于糜爛型和萎縮型。近來(lái)有研究評(píng)估生物可吸收膜在OLP手術(shù)治療中的使用效果，結(jié)果表明單獨(dú)手術(shù)切除或放置生物可吸收膜的切除術(shù)均可有效改善OLP病情，但兩組之間的差異不具有顯著性［40］。由于OLP是一種慢性炎癥狀態(tài)，即使切除病損也可能復(fù)發(fā)，因此不推薦手術(shù)切除作為OLP的一線治療。

2.4冷凍治療

冷凍治療涉及組織的反復(fù)凍融，其為利用對(duì)局部組織的冷凍，可控地破壞或切除病變組織的治療方法。冷凍治療時(shí)，溫度快速下降至零度以下，細(xì)胞內(nèi)形成的冰晶體可損傷細(xì)胞線粒體或其他微細(xì)胞器而直接引起細(xì)胞死亡。冷凍治療具有無(wú)痛、極少或沒有出血，快速愈合，沒有疤痕，僅破壞選定體積的組織等優(yōu)點(diǎn)，但它不如手術(shù)切除那么準(zhǔn)確，且可能需要多次復(fù)診。最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了一氧化二氮單次冷凍治療和0.1%曲安奈德（triamcinoloneacetonide，TA）軟膏治療OLP的效果，研究人員發(fā)現(xiàn)兩組病變和疼痛均得到有效改善，但兩組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［41］。有關(guān)冷凍治療應(yīng)用于OLP治療的研究證據(jù)嚴(yán)重缺乏，因此筆者認(rèn)為冷凍治療僅僅可能是治療難治性O(shè)LP的潛在療法。

2.5心理輔助治療

目前，心理因素已被認(rèn)為是OLP發(fā)病的重要原因。與健康對(duì)照人群相比，OLP患者往往表現(xiàn)出明顯焦慮、緊張情緒，或者出現(xiàn)明顯的抑郁表現(xiàn)以及其他心理問(wèn)題。究其原因，OLP患者心理問(wèn)題可能與疾病引起的慢性疼痛有關(guān)，也可能與患者的恐癌心理密切相關(guān)。因此，口腔醫(yī)生在臨床診治OLP患者時(shí)，應(yīng)注意對(duì)患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)，必要可建議前往心理專科進(jìn)行輔助治療［42⁃43］。

3總結(jié)與展望

OLP由于病因不明、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，故缺乏根治方法，其治療目的在于控制病情、促進(jìn)愈合、預(yù)防復(fù)發(fā)。從現(xiàn)有的研究證據(jù)來(lái)看，糖皮質(zhì)激素仍然是OLP治療的一線藥物。局部用他克莫司、吡美莫司以及維甲酸可與糖皮質(zhì)激素類藥物聯(lián)合應(yīng)用，可作為對(duì)糖皮質(zhì)激素藥物抵抗性的病例的一線替代療法。全身性使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑如氨甲喋呤、麥考酚酯、氨苯砜等應(yīng)該限于病變廣泛、難治性病例，或者病損累及口腔以外的部位。手術(shù)治療、冷凍治療可應(yīng)用于獨(dú)立的、范圍較局限的病損，而不推薦為治療OLP的常規(guī)方法。由于以往臨床隨機(jī)對(duì)照研究存在樣本量小、治療周期短、臨床追蹤不足、缺乏可靠的調(diào)查量表以及統(tǒng)一的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)等局限性，因而今后工作應(yīng)注重以下幾點(diǎn)：①開展大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究，為評(píng)估各治療方式療效提供可靠度更高的研究依據(jù)；②治療評(píng)估的周期應(yīng)盡可能延長(zhǎng)；③追蹤研究周期應(yīng)足夠長(zhǎng)，以便于評(píng)估復(fù)發(fā)率；④治療效果的評(píng)估方式與標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)統(tǒng)一。

作者：陶小安；程斌 單位：中山大學(xué)光華口腔醫(yī)學(xué)院•附屬口腔醫(yī)院黏膜病科