血清在結(jié)直腸癌患者中的臨床價值范文

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《結(jié)直腸肛門外科》2017年第1期

摘要：目的探討血清腫瘤壞死因子－α（TNF－α）的表達(dá)在結(jié)直腸癌患者診斷中的應(yīng)用價值。方法選取2015年2月至2016年11月于廣州市中醫(yī)醫(yī)院住院治療的結(jié)直腸疾病患者共130例，分為經(jīng)手術(shù)病理組織明確診斷為結(jié)直腸癌患者90例（結(jié)直腸癌組），包括腸癌未轉(zhuǎn)移患者和腸癌轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)病理組織活檢為結(jié)直腸良性疾病患者40例（結(jié)直腸良性疾病組），同一時間段來院體檢健康人員40例（健康對照組），檢測所有受試人員血清TNF－α及腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原724（CA724）水平。各組數(shù)據(jù)不呈正態(tài)分布，采用非參數(shù)統(tǒng)計方法分析比較。結(jié)果結(jié)直腸癌組患者血清TNF－α水平在臨床TNM分期Ⅱ（中位數(shù)9．47pg／mL）、Ⅲ期（9．95pg／mL）、Ⅳ期（9．67pg／mL）明顯高于TNMⅠ期（6．59pg／mL）；在腸癌轉(zhuǎn)移組（9．95pg／mL）高于腸癌未轉(zhuǎn)移組（8．03pg／mL），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）；TNF－α在不同年齡、性別受試者上的表達(dá)沒有明顯差異（P＞0．05）。各檢測指標(biāo)ROC曲線下的面積：TNF－α為0．868，CEA為0．912，CA724為0．523，3項聯(lián)合檢測為0．940。結(jié)論TNF－α在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展過程中表達(dá)增加，其血清水平檢測有一定臨床應(yīng)用價值，TNF－α在不同年齡、性別受試者上表達(dá)沒有明顯差異，具有廣泛適用性。血清TNF－α、CEA、CA724的聯(lián)合檢測，在結(jié)直腸癌患者中水平明顯升高，3項聯(lián)合檢測可起到優(yōu)勢互補(bǔ)，增加大腸癌診斷的敏感度，作為大腸癌的早期診斷、療效評價和預(yù)后監(jiān)測有意義的參考指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌；腫瘤壞死因子－α；轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌是發(fā)生于結(jié)直腸部位的常見消化道惡性腫瘤，好發(fā)部位為直腸及直腸與乙狀結(jié)腸交界處，近年來發(fā)病率逐年升高，5年生存率較低，腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致結(jié)腸癌患者預(yù)后差及死亡的重要因素。近年來研究表明細(xì)胞因子失衡與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，慢性炎癥可能是導(dǎo)致腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要原因之一［1－2］。腫瘤壞死因子α（TNF－α）是主要由單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)分泌的一種重要的細(xì)胞因子，有研究發(fā)現(xiàn)其與腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展［3－4］。本文通過對比不同臨床分期、腸癌是否轉(zhuǎn)移患者的血清TNF－α水平，探討其在結(jié)直腸癌患者早期診斷中的意義。

1資料與方法

1．1一般資料

選取2015年2月至2016年11月于廣州市中醫(yī)醫(yī)院住院治療的結(jié)直腸疾病患者共130例，男性68例，女性62例，年齡41～89歲，平均年齡67．3歲，其中90例結(jié)直腸癌患者（結(jié)直腸癌組），男性52例，女性38例，年齡42～89歲，平均年齡67．3歲；結(jié)腸癌患者53例，直腸癌患者33例，結(jié)直腸癌患者4例；腸癌未轉(zhuǎn)移患者47例，腸癌轉(zhuǎn)移患者43例；臨床TNM分期Ⅰ期16例、Ⅱ期31例、Ⅲ期32例、Ⅳ期11例。40例結(jié)直腸良性疾病患者（結(jié)直腸良性疾病組）包括結(jié)腸息肉、慢性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎等良性病變，結(jié)直腸癌和結(jié)直腸良性病變患者均經(jīng)病理組織活檢或手術(shù)病理組織明確診斷。選取同一時間段來院體檢健康人員40例（健康對照組），男性22例，女性18例，年齡41～88歲，平均年齡65．0歲。1．2儀器與試劑血清TNF－α測定儀器使用西門子DPC1000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，血清癌胚抗原（CEA）、糖鏈蛋白724（CA724）測定儀器使用羅氏Rochecobas－e601全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑和校準(zhǔn)品采用其公司原裝配套試劑，離心機(jī)為北京白洋BY－4000A。

1．3方法

2組患者于治療前空腹用一次性真空采血管采集靜脈血，室溫靜置30min，3500r／min離心10min，分離得到血清，置于－20℃冰箱保存待用。血清TNF－α、CEA、CA72檢測采用化學(xué)發(fā)光法，參考值：TNF－α0～8．1pg／mL，CEA0～10ng／mL，CA7240～8．2U／mL。以上項目均按試劑盒說明檢測，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作，并在室內(nèi)質(zhì)控在控范圍下檢測。1．4統(tǒng)計學(xué)處理統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS17．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。各組數(shù)據(jù)不呈正態(tài)分布，采用非參數(shù)統(tǒng)計方法，用中位數(shù)及四分位間距［IQR，（P25～P75）］表示，兩數(shù)據(jù)間比較采用非參數(shù)完全隨機(jī)兩獨(dú)立樣本的軼和檢驗（Mann－Whitney法），多數(shù)據(jù)間比較采用非參數(shù)完全隨機(jī)多組獨(dú)立樣本的軼和檢驗（Krusdal－Wallis法）。診斷效能評價指標(biāo)采用敏感性、特異性、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值表示，采用SPSS17．0軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線并進(jìn)行Logistic回歸分析，評價各標(biāo)志物指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合檢測ROC的診斷價值，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2．1TNF－α作為結(jié)直腸癌的血清標(biāo)志物的適用性研究

TNF－α在不同年齡、性別的受試者表達(dá)上的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），TNF－α作為結(jié)直腸癌血清標(biāo)志物具有較廣泛適用性。

2．2TNF－α在結(jié)直腸癌患者TNM分期的不同表達(dá)水平研究

TNF－α在腫瘤發(fā)展過程中起重要作用，詳細(xì)結(jié)果顯示，TNF－α在結(jié)直腸癌患者TNMⅠ期TNF－α表達(dá)水平最低，與Ⅱ～Ⅳ期比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。2．3TNF－α在結(jié)直腸癌患者腫瘤是否轉(zhuǎn)移的表達(dá)水平研究TNF－α在結(jié)直腸癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移患者中的表達(dá)水平［9．95（8．47～12．93）pg／mL］高于腫瘤未轉(zhuǎn)移患者［8．03（6．59～10．25）pg／mL］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），提示TNF－α在腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移過程中表達(dá)增高。2．4TNF－α聯(lián)合CEA、CA724在3組受試者中的表達(dá)水平差異TNF－α聯(lián)合CEA、CA724在結(jié)直腸癌組患者中的表達(dá)比結(jié)直腸良性疾病組及健康對照組明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），3項血清標(biāo)志物在結(jié)直腸良性疾病組和健康對照組的表達(dá)無明顯差異。2．5TNF－α、CEA、CA724聯(lián)合檢測作為結(jié)直腸癌的血清標(biāo)志物的準(zhǔn)確度及ROC曲線TNF－α、CEA、CA724作為結(jié)直腸癌血清標(biāo)志物的準(zhǔn)確度評價見表5，ROC曲線見圖1（見《國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志》網(wǎng)站主頁“論文附件”）。TNF－α、CEA、CA724、TNF－α＋CEA＋CA724作為結(jié)直腸癌血清標(biāo)志物的ROC曲線下面積分別為0．868（95％CI：0．791～0．944）、0．912（95％CI：0．863～0．962）、0．523（95％CI：0．412～0．635）、0．940（95％CI：0．889～0．992）。

3討論

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率位居惡性腫瘤第3位，腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者預(yù)后差及死亡的主要原因，其發(fā)病過程有多個因素影響。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境是由腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞（如炎性細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）、趨化因子及細(xì)胞因子等共同構(gòu)成［5－7］。炎性細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中間質(zhì)的重要組成部分，可分泌多種炎性細(xì)胞因子（TNF－α、IL－1、IL－6），其中TNF－α主要由腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分泌，可以啟動慢性炎癥。研究表明，慢性炎癥在惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要作用，不僅可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成，還為腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展提供適宜的腫瘤微環(huán)境［8－9］。

本研究結(jié)果顯示，TNF－α在結(jié)直腸癌組、結(jié)直腸良性疾病組和健康對照組的含量中位數(shù)結(jié)果分別為8．76、6．45、6．05pg／mL，表明結(jié)直腸癌組的TNF－α明顯高于結(jié)直腸良性疾病組和健康對照組，說明TNF－α對結(jié)直腸癌的診斷有一定意義，TNF－α很可能在結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展過程中起了促進(jìn)作用。研究表明TNF－α通過激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF－κB）和活化蛋白1（AP－1）兩種炎性信號通路關(guān)鍵因子，通過這2條信號途徑來促進(jìn)細(xì)胞的增殖和逃逸，從而促進(jìn)腫瘤的定植［10－12］。TNF－α還可以通過穩(wěn)定腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Snail，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移［13－14］。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，TNF－α作為結(jié)直腸癌血清標(biāo)志物，對判斷腸癌是否發(fā)生轉(zhuǎn)移具有重要意義。TNF－α在腸癌轉(zhuǎn)移患者中的表達(dá)比腸癌未轉(zhuǎn)移患者明顯增高，而在臨床TNM分期上，Ⅰ期患者TNF－α表達(dá)水平最低，有腫瘤細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的Ⅲ、Ⅳ期表達(dá)水平較高，這對判斷腸癌及其預(yù)后具有重要意義。生理學(xué)研究結(jié)果顯示TNF－α具有促進(jìn)腫瘤生長的作用，其內(nèi)源性自分泌的TNF－α可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分泌蛋白酶，破壞間皮表層導(dǎo)致腫瘤發(fā)生浸潤，調(diào)控中性粒細(xì)胞的基因表達(dá)而促進(jìn)腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移［15］。

ROC曲線顯示，CEA診斷結(jié)直腸癌最佳判斷界值為2．17ng／mL（AUC＝0．912，95％CI：0．863～0．962，靈敏度89．53％，特異度82．50％），而TNF－α最佳判斷界值為7．54pg／mL（AUC＝0．868，95％CI：0．791～0．944，靈敏度72．22％，特異度92．31％），ROC曲線下面積CEA（0．912）高于TNF－α（0．868），但CEA作為非特異性腫瘤標(biāo)志物，僅有40％～70％結(jié)直腸癌患者的血清CEA升高，有研究表明部分結(jié)直腸癌患者血液CEA檢測結(jié)果呈陰性，而部分良性結(jié)腸病患者CEA則輕度升高［16］；CA724作為胃腸道腫瘤和卵巢癌的標(biāo)志物，在本研究結(jié)果顯示，其靈敏度為34．78％，特異度為98．73％，診斷結(jié)直腸癌的ROC曲線下面積，單獨(dú)使用TNF－α（0．868）高于單獨(dú)使用CA724（0．523）；TNF－α、CEA、CA724聯(lián)合診斷ROC曲線下面積為0．940，證明3項血清標(biāo)志物聯(lián)合診斷能夠有效提高診斷效能。TNF－α作為結(jié)直腸癌的血清標(biāo)志物，對其早期診斷和轉(zhuǎn)移及預(yù)后具有重要意義，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

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作者：龍華婧；夏陽；劉道利；曾亭亭；邱芳華 單位：廣州市中醫(yī)醫(yī)院檢驗科