炎癥性腸病的血清標志物研究范文
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《臨床檢驗雜志》2014年第六期
1一般性炎癥反應標志物
1．1C反應蛋白(CRP)CRP是由肝臟產生的對急、慢性炎癥反應產生的應激蛋白質。IBD活動期時產生的炎性細胞因子(如IL-6，TNF-α和IL-1β等)可刺激肝臟產生大量CRP，濃度可升至5～200mg/L。但CRP升高并不具特異性，在一些病毒和細菌感染、自身免疫病、惡性腫瘤和其他一些組織損害的疾病中也升高。CD患者CRP的升高水平比UC患者更顯著。CRP可用于鑒別活動性CD和非炎性腸道紊亂。CRP診斷UC的敏感性較差，不能單獨作為排除UC診斷的BM?；顒有訡D患者CRP水平升高時，86%的患者結腸鏡檢查會顯示有活動性黏膜炎癥反應。CRP還可預測CD患者對英夫利昔單抗(infliximab)的治療反應和疾病的復發。
1．2血沉(ESR)ESR是一個非特異的，但能快速評價急性期反應的指標。相比于CRP，ESR在炎癥反應中上升和下降的速度更慢并且在疾病活動中變化范圍更小。雖然如此，ESR仍可用作判斷IBD活動性的指標之一。
1．3其他實驗室指標在IBD活動期，血小板計數升高且血小板體積減小。WBC計數在IBD中會升高，但不具特異性且受一些治療如糖皮質激素的影響較大。血清清蛋白在嚴重急性炎癥反應時會降低，但會受機體營養狀況的影響。α-酸性糖蛋白是另一種肝細胞分泌的急性期反應蛋白，與IBD的活動性相關，但因半衰期長(5d)而應用受限。此外，IBD患者糞便中鈣衛蛋白和乳鐵蛋白也會升高，并與炎癥程度相關。
2血清標志性抗體
已發現在CD和UC患者血清中存在多種抗微生物抗體，作為一種非創傷性的、有較高診斷特異性和敏感性的指標，已為臨床醫生采納，多以單獨或聯合檢測的方式應用于IBD的臨床診斷和治療監測。各種抗體在CD和UC中的檢出率和可能的臨床意義見表1。
2．1抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophilcyto-plmicantibody，ANCA)ANCA存在于多種自身免疫病患者體內，是診斷Wegener壞死性肉芽腫性血管炎的一種特異性自身抗體。經典檢測方法是間接免疫熒光試驗(A)。核周型ANCA(p-ANCA)為IBD特異性ANCA，但滴度與IBD活動性不相關。其主要靶抗原為細胞核組蛋白(H1)，可見于20%～80%的UC患者和5%～25%的CD患者。ANCA陽性也可見于系統性血管炎、原發性硬化性膽管炎(PSC)和自身免疫性肝炎(AIH)、嗜酸性粒細胞性結腸炎和膠原性結腸炎等疾病。
2．2抗釀酒酵母抗體(anti-Saccharomycescerevisiaeantibody，CA)CA和ANCA是最早用于IBD診斷的血清標志性抗體。CA可與S．cervisiae細胞壁上分子量為20萬的磷酸肽甘露聚糖的甘露糖序列結合，推測CA的產生與針對S．cervisiae上抗原表位的免疫反應或與未知微生物抗原產生的交叉免疫反應有關［16］。CA主要出現在CD患者體內，陽性率為50%～80%，在UC及健康人群的陽性率分別為5%～15%和1%～7%［13，17］。值得注意的是，CA陽性也可見于貝赫切特病、乳糜瀉、AIH和原發性膽汁性肝硬化(PBC)患者。
2．3抗外膜孔道蛋白C(outermembraneporinC，OmpC)抗體OmpC是CD患者回腸病變處的侵襲性大腸埃希菌快速生長的必需物質。抗OmpC見于約50%CD患者，且多見于潰瘍穿孔的CD患者。在UC及健康對照者中陽性率分別為5%～10%和5%。
2．4抗鞭毛蛋白(CBir1)抗體CBir1是一種細菌鞭毛相關抗原，首次發現于小鼠的腸道菌群中。該抗原在免疫缺陷的小鼠中能夠誘發結腸炎?？笴Bir1抗體也存在于約50%CD患者，在UC及健康對照者中陽性率分別為6%和8%，血清抗CBir1抗體陽性有助于在p-ANCA陽性患者中區別CD和UC［20］。
2．5抗熒光假單胞菌相關序列I2抗體(抗I2抗體)I2是從活動期CD患者的黏膜固有層單核細胞中鑒定得到細菌轉錄因子家族的一個DN段，后來發現和熒光假單胞菌有關。抗I2抗體存在于約50%CD和10%UC患者，但在一些非炎性腸病和健康人群中也有較高陽性率［20］?？笽2抗體陽性CD患者易發生纖維狹窄。
2．6抗鞭毛蛋白A4-Fla2和Fla-X的抗體(抗A4-Fla2、抗Fla-X)鞭毛蛋白(flagellin)A4-Fla2和Fla-X是最新發現的細菌表面蛋白。對252例CD患者進行前瞻性研究發現，59%的患者有抗A4-Fla2抗體，57%有抗Fla-X抗體。
2．7抗多聚糖抗體CD患者也存在多種抗多聚糖抗體，包括抗昆布多糖糖苷糖抗體(anti-laminaribio-sidecarbohydrateantibody，ALCA)、抗殼糖糖苷糖抗體(anti-chitobiosidecarbohydrateantibody，ACCA)、抗甘露糖二糖苷抗體(anti-mannobiosidecarbohy-drateantibody，AMCA)、抗殼糖抗體(anti-chitin，anti-C)和抗昆布多糖抗體(anti-laminarin，anti-L)等。和CA類似，這些抗體都是針對微生物表面糖類物質的。ALCA和ACCA主要和CD有關，陽性率為17%～28%，低于CA的陽性率。因這些抗體在CA陰性的CD患者中陽性率為34%～44%，所以有助于與UC進行鑒別［23-25］。
2．8抗胰腺抗體(anti-pancreaticantibodies，PAb)PAb的靶抗原目前尚未明確。PAb診斷CD的敏感性僅30%，UC和健康對照者陽性率分別為2%～6%和0%～2%，在CD中的病理意義尚不明確。
3血清標志性抗體對IBD的臨床意義
3．1與非IBD鑒別診斷血清標志性抗體的檢測可用于區分IBD和功能性腸紊亂、感染性胃腸炎等非IBD患者。后者可能出現類似IBD的臨床表現(如功能性腸紊亂、感染性胃腸炎等)?？贵w檢測在患兒中尤為重要。對3841例UC患者和4019例CD患者的一項meta分析結果顯示，p-ANCA和CA單獨一項陽性區分IBD和非IBD的敏感性為63%，特異性為93%。各種抗體的診斷效能見表2。其中CA在診斷IBD中的敏感性(31%～45%)和特異性(90%～100%)最高，抗OmpC、ACCA、ALCA、AMCA、抗-C和抗-L雖有較高特異性，但敏感性均較低，不宜用作IBD篩查性標志物［12］。迄今尚無一種抗體的診斷效能超過內窺鏡、組織病理學和影像學檢查。但抗體檢測可作為一項重要的輔助診斷手段，特別是當診斷尚不明確時。
3．2CD和UC的鑒別診斷當評估單一抗體的作用時，CA對診斷CD、p-ANCA對診斷UC均具有最好的敏感性和特異性。CA和p-ANCA聯合檢測比單項檢測能更好地區分CD和UC。CA+/p-ANCA－診斷CD的敏感性為55%，特異性為93%。p-ANCA+診斷UC的敏感性和特異性分別為55．3%和88．5%。在用傳統診斷方法難以區分CD和UC時，p-ANCA和CA聯合診斷更具價值。CA、ANCA和抗OmpC、抗CBir1和抗I2抗體等可組成血清抗體譜，聯合診斷IBD的敏感性和特異性分別可達67%和76%。抗A4-Fla2和抗Fla-X在UC患者中的陽性率僅為6%，而在CD患者的陽性率為50%～60%，故在鑒別CD和UC中起重要作用［22］。對1225例IBD患者、200例對照和113例其他胃腸病患者的研究發現，聯合檢測CA、p-ANCA和ALCA能提高診斷精確度［29］?？苟嗑厶强贵w能提高診斷CD的特異性，并有可能對CA陰性的患者有診斷作用［30］。血清CA和p-ANCA陽性雖非確診IBD的標志，但如均為陰性，則可以排除IBD的診斷。
3．3預測IBD表型轉歸大約10%～20%的IBD患者不符合CD或UC的嚴格標準，這些患者被稱為未分類IBD(IBD-U)或未定型結腸炎(indeterminatecolitis，IC)。抗體檢測在預測IBD-U的轉歸和IBD的表型進展中起重要作用。在對97例IBD-U進行平均9．9年的隨訪研究時發現，CA+/p-ANCA－可預測80%的IC轉歸為CD，而CA－/pANCA+可預測63．6%IC轉歸為UC［31］。AMCA預測IBD-U發展為CD較CA具有更大的作用(敏感性45%vs27%，特異性100%vs71%)。
3．4判斷病情抗體檢測在判斷CD患者病變部位及并發癥中發揮一定作用。小腸病變常與CA、抗-L和抗CBir1相關，但病變部位與ACCA、AMCA、抗-C、抗OmpC或抗I2無關。當CA與下列抗體聯合出現時，病變多累及小腸:抗OmpC、抗OmpC/抗I2、ALCA/ACCA、ALCA/ACCA/AMCA、ALCA/ACCA/AMCA/抗OmpC、ALCA/ACCA/AMCA/抗-L/抗-C。結腸病變與p-ANCA有關，兒童患者未發現CA、抗OmpC或抗CBir1抗體與上消化道病變存在關系［12］。腸道狹窄與CA和抗I2抗體有關，與抗OmpC和抗CBir1抗體的關系尚有爭議［12］。腸道穿孔與CA、ACCA、抗-L和抗-C相關，與抗OmpC和抗CBir1的關系不明確［12］。UC表型和抗體間尚未發現存在關聯。p-ANCA+患者容易發展為嚴重UC，并對常規治療不敏感，需盡早手術。高水平p-ANCA的患者在回腸袋－肛腸吻合術后容易發展為結腸袋炎［12］。
3．5判斷預后和預測病程50%的CD患者在診斷10～20年后有比較單一的病程，其余50%患者則在診斷后20年內會出現腸腔狹窄和瘺管等并發癥，并且在診斷后6個月內需要手術治療。對有高并發癥風險性的患者出現并發癥之前實施治療尤為重要。Mow等［33］在303例CD患者中發現，血清抗體陽性及其滴度與并發癥出現有關。CA陽性能夠預測疾病進展更快、發病更早，更易發生腸道狹窄和穿孔，需要病變腸段切除;p-ANCA和CD并發癥無關;抗OmpC和腸壁狹窄、穿孔和小腸外科手術有關［33］?？笴Bir1和小腸疾病、內部穿孔疾病和纖維素滲出有關，但與小腸外科手術無關［34］?？笰4-Fla2和抗FlaX與腸腔狹窄和小腸型疾病正相關［22］?？苟嗵强贵w、抗-L和抗-C也與腸腔狹窄和穿孔疾病的發展及需要手術有關［29］。對兒童CD進行前瞻性研究發現，8．2%～9%一種或多種抗體(CA、抗I2、抗OmpC)陽性患兒會出現并發癥，而在抗體陰性的患兒中這個概率只有2．3%～2．7%［35］。CA、抗OmpC和抗CBir13種抗體同時陽性者比單項或2項抗體陽性者疾病進展更快。Rieder等［36］研究發現，入院時無并發癥和未經手術的患者，若單獨CA、AMCA或抗-L陽性，或CA、ACCA、ALCA、AMCA、抗-L、抗-C中至少2個陽性時更易出現并發癥;而對于入院時已有并發癥和曾經手術過的患者，若單獨抗-L陽性，或CA、ACCA、ALCA、AMCA、抗L、抗C中至少2個陽性時，易出現新的并發癥和需要再次手術。在IBD-U患者中發現，術前檢查CA、抗-L和抗OmpC陽性者術后發生陷凹和腸瘺的危險性增高;p-ANCA、CA或抗OmpC/抗I2陽性者術后發生慢性囊膜炎的危險性增高。
3．6預測療效上述抗體在監測藥物療效中的作用尚有爭議。有研究顯示，CA與氨基水楊酸、硫唑嘌呤療效相關［38］。p-ANCA+或CA－CD患者，對英夫利昔單抗反應性較低［38］。但其他研究未能證實該結果?？筄mpC+/抗I2+CD患者比抗OmpC－/抗I2－患者對布地奈德(budesonide)/甲硝唑/環丙沙星聯合治療的緩解率高;相反，若單獨用布地奈德治療，抗OmpC－/抗I2－CD患者緩解率高于抗OmpC+/抗I2+CD患者［39］。未發現ALCA、ACCA、AMCA、抗OmpC、抗I2或p-ANCA與CD療效有關。p-ANCA－UC患者對英夫利昔單抗反應性較高［40］，而p-ANCA+/CA－UC患者療效不佳［41］。
4結語
血清學標志物在IBD中的臨床應用正日益得到重視和采納。已有一些確定、可靠的BM用于IBD的臨床診斷。但由于敏感性和特異性不理想，任何一種抗體測定均不可代替目前IBD常規診斷手段?？贵w檢測在CD和UC的鑒別診斷、預測IBD病情進展及并發癥的發生中發揮重要作用，可作為一項重要的輔助診斷手段，特別是當多種抗體聯合檢測時，其作用更為突出。今后應通過蛋白組學/免疫蛋白組學技術篩選更優質的IBD的靶抗原，建立敏感性、特異性更高的診斷IBD的免疫學技術。
作者：李曉軍劉陽單位：南京軍區南京總醫院臨床中心實驗科