神經(jīng)系統(tǒng)的納米材料論文范文

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1納米材料對神經(jīng)元離子通道的作用

離子通道是一類位于細(xì)胞膜上的蛋白，其本質(zhì)是離子傳導(dǎo)通路的跨膜孔道，通過其門控特性來控制離子在細(xì)胞內(nèi)外的流動．通道的開放(激活)可被許多因素影響，例如配體、遞質(zhì)或者是直接作用于通道的外力以及跨膜電壓的改變等．通道上具有特殊的電壓傳感裝置，用以控制通道的門控性質(zhì)，這在胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、維持靜息膜電位、產(chǎn)生興奮性(或抑制性)的突觸電位以及動作電位中發(fā)揮重要的作用，因此在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中離子通道是調(diào)節(jié)興奮性的基礎(chǔ)．2005年，Yuan等［17］在急性分離的脊髓背根神經(jīng)節(jié)(dorsalrootganglion，DRG)細(xì)胞上觀察了納米硒(Nano-Se)對電壓門控鈉離子通道的作用．發(fā)現(xiàn)Nano-Se能夠不可逆地降低對河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)敏感的鈉通道電流(INa)幅值，并且這種作用具有濃度依賴性;相反卻對TTX不敏感的INa無影響．進(jìn)一步分析通道動力學(xué)特征后發(fā)現(xiàn)Nano-Se能夠在不改變TTX敏感鈉通道激活閾電位的情況下，改變該通道的電壓敏感性．同時，作者將Nano-Se的作用與Na2SeO3做對比后發(fā)現(xiàn)，1nmol/L的Nano-Se比同樣濃度的Na2SeO3具有更強的抑制作用．這些結(jié)果證明Nano-Se是一種新型的與Na2SeO3有著不同結(jié)合位點的通道拮抗劑．隨后，Yuan等［18］又探究了另一種納米態(tài)紅色元素硒(Nano-redSe)對電壓門控鈉通道的作用．有趣的是，這一結(jié)果與Nano-Se的作用相似，例如Nano-redSe對TTX敏感的鈉通道也發(fā)揮抑制作用，而對TTX不敏感的鈉通道也無影響．動力學(xué)分析發(fā)現(xiàn)Nano-redSe使得鈉通道的穩(wěn)態(tài)激活和失活過程在較低的電壓下就能發(fā)生，失活后恢復(fù)的時間更長．但與Nano-Se的作用不同的是，Nano-redSe作用是可逆的．除外周神經(jīng)元外，人們逐漸將研究重點轉(zhuǎn)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元特別是海馬神經(jīng)元．例如Tang等［19］發(fā)現(xiàn)未經(jīng)修飾的硒化鎘量子點(unmodifiedCdSequantumdots，QDs)能夠損傷培養(yǎng)海馬神經(jīng)元上電壓門控鈉通道的功能特性．QDs使得鈉通道的穩(wěn)態(tài)激活曲線向去極化方向移動，從而延遲了通道的激活;而其穩(wěn)態(tài)失活曲線則發(fā)生負(fù)向移動，即使鈉通道從失活態(tài)到靜息態(tài)轉(zhuǎn)化的時間延長，從而降低了靜息態(tài)鈉通道的數(shù)量與功能．作者推測其機制可能是QDs或者其降解物與鈉通道亞基結(jié)構(gòu)域Ⅱ中處于胞外的S4片段中S3-S4環(huán)相結(jié)合，而這一部位是通道的電壓傳感器．另外QDs還能延長激活的時間常數(shù)，提高通道的激活閾電位．這些結(jié)果都證明了QDs確實改變了電壓門控鈉通道的電生理特性，是其產(chǎn)生毒性的作用機制之一．

根據(jù)市場分析資料表明，商品化納米顆粒大多是金屬及金屬氧化物［20］，因此關(guān)于金屬及金屬氧化物納米顆粒對神經(jīng)元細(xì)胞膜離子通道作用的研究也相對較多．例如Xu等研究了納米氧化銅(Nano-CuO)顆粒對急性分離的海馬神經(jīng)元上兩種電壓門控鉀離子通道電流(瞬時外向鉀電流IA和延遲整流鉀電流IK)的作用，發(fā)現(xiàn)Nano-CuO能夠抑制IK(濃度依賴)，而對IA影響不大．并通過對兩種通道的激活、失活以及恢復(fù)動力學(xué)特征的分析發(fā)現(xiàn)，Nano-CuO主要影響了IK的失活過程．這些結(jié)果提示Nano-CuO通過優(yōu)先作用于延遲整流鉀通道對海馬神經(jīng)元產(chǎn)生一定的毒性作用．該實驗室進(jìn)一步的研究結(jié)果發(fā)表于2011年，Liu等［23］發(fā)現(xiàn)Nano-CuO還能夠抑制電壓門控INa，延長動作電位的上升時間并探討了Nano-CuO產(chǎn)生作用的信號通路機制，提出Nano-CuO是通過氧化應(yīng)激途徑對INa產(chǎn)生影響，而非G蛋白偶聯(lián)的信號通路．與Nano-CuO對電壓門控通道的抑制作用相反，Zhao等［24］發(fā)現(xiàn)納米氧化鋅(Nano-ZnO)對電壓門控通道(包括鈉通道、兩種鉀通道)以及動作電位則起到上調(diào)的作用．例如Nano-ZnO(10－4g/mL懸浮液)增加了INa的幅值，并改變了其失活和失活后恢復(fù)的動力學(xué)參數(shù)．同樣，兩種鉀電流(IA和IK)的幅值也有所增加，但對其門控的動力學(xué)特征影響不大．最后通過對動作電位的記錄發(fā)現(xiàn)，其發(fā)放頻率增加，超射值增加以及半峰寬減少．因此認(rèn)為，Nano-ZnO能夠通過增加通道電流來增強海馬神經(jīng)元的興奮性，并進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外離子穩(wěn)態(tài)的平衡，造成神經(jīng)元生理功能異常．而后，Zhao等又發(fā)現(xiàn)Nano-ZnO能夠增加海馬神經(jīng)元電壓門控鈣通道電流，從而引起胞內(nèi)鈣離子超載導(dǎo)致細(xì)胞毒性．他們認(rèn)為Nano-ZnO對這些電壓門控通道的作用會發(fā)生協(xié)同作用，進(jìn)一步促使海馬神經(jīng)元興奮性增加，對海馬神經(jīng)元產(chǎn)生去極化誘導(dǎo)的損傷，并最終增強了神經(jīng)退行性過程，促使細(xì)胞凋亡．納米銀(Nano-Ag)也是一種應(yīng)用廣泛的金屬納米材料，應(yīng)用于生物傳感、廣譜抗菌藥、醫(yī)用繃帶、洗滌劑以及衣物中．Liu等［26］于2009年發(fā)表的工作中首次將Nano-Ag的神經(jīng)毒性集中于對神經(jīng)細(xì)胞電生理特性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nano-Ag(10－5g/mL)顯著降低了海馬神經(jīng)元電壓門控INa的幅值，并改變了其通道的激活和恢復(fù)過程．這也直接導(dǎo)致了Nano-Ag對動作電位特征的改變(例如峰值和閾電位降低，半峰寬增加等)．

在另一研究中，Liu等［27］同樣觀察了Nano-Ag對海馬神經(jīng)元上電壓門控鉀離子通道的作用，發(fā)現(xiàn)IA和IK的幅值都顯著降低，IK的穩(wěn)態(tài)激活曲線向超級化方向移動，而IA的失活和失活后恢復(fù)過程均被改變．這些結(jié)果都證明了Nano-Ag對中樞神經(jīng)元上的離子通道產(chǎn)生了異常影響，引起神經(jīng)元興奮性發(fā)生異常變化，并最終干擾神經(jīng)元行使正常的生理功能．但對于Nano-Ag如何改變離子電流的機制并沒有闡明．除金屬及金屬氧化物納米顆粒外，也有少數(shù)研究者觀察了碳化物納米顆粒對神經(jīng)細(xì)胞上離子通道的作用．例如Chen等［28］觀察了多壁碳納米管(multiwalledcarbonnanotubes，MWCNTs)對海馬神經(jīng)元上電壓門控離子通道及突觸傳遞的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能夠通過抑制電壓門控鉀電流來增加神經(jīng)元的興奮性，并降低海馬谷氨酸能的突觸傳遞效能，進(jìn)而使神經(jīng)元發(fā)生損傷．同時Shan等［29-30］探討納米碳化鎢(nano-tungstencar-bide，Nano-TC)對海馬神經(jīng)元電壓門控通道的影響，發(fā)現(xiàn)10－7g/mL濃度的Nano-TC就能夠顯著抑制電壓門控鉀和鈉通道電流，并改變動作電位的波形．除了電壓門控離子通道電流，納米材料對于某些特定的受體門控電流也會產(chǎn)生影響．例如Chin等［31］發(fā)現(xiàn)帶負(fù)電荷納米金(Nano-Au，1.4nm)和膽堿形成的復(fù)合物能夠完全抑制PC12細(xì)胞上N型乙酰膽堿受體電流．這一特性使其能夠作為一種有效的靜脈麻醉藥應(yīng)用在臨床上，并且認(rèn)為其機制是Nano-Au阻塞了通道并妨礙離子運動或者阻止通道構(gòu)象發(fā)生改變．而Jung等［32］的研究認(rèn)為Nano-Au除了對離子通道的直接作用外，還存在其他作用．他們觀察了在胞內(nèi)給予兩種濃度Nano-Au顆粒時對小鼠海馬CA1神經(jīng)元電學(xué)特性的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nano-Au能夠增加神經(jīng)元的興奮性，即動作電位數(shù)目增加，其內(nèi)在機制可能是通過增加細(xì)胞的輸入電阻、降低閾值和發(fā)放時程以及減少后超極化電位的幅值來實現(xiàn)的．在進(jìn)行較長時間的去極化刺激時，動作電位會進(jìn)行持續(xù)的反復(fù)發(fā)放，在這種背景下，Nano-Au能夠誘導(dǎo)動作電位發(fā)生陣發(fā)性的去極化發(fā)放．Jung等還發(fā)現(xiàn)，在病理條件下Nano-Au能夠加重由低鎂誘發(fā)的癲癇樣活動．這些結(jié)果都提示，Nano-Au能夠改變神經(jīng)元的內(nèi)在電生理特性，即增加其興奮性，并且在病理條件下(如癲癇)會對神經(jīng)元產(chǎn)生有害作用．

關(guān)于納米材料對神經(jīng)元膜上離子通道影響的研究簡要總結(jié)見表1．從表1可以看出大腦中的海馬區(qū)很可能是納米顆粒的作用靶點，并成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害最嚴(yán)重的部分．納米材料通過改變通道的激活、失活以及失活后恢復(fù)過程的動力學(xué)特征對離子通道主要產(chǎn)生抑制作用，但也有的納米材料能夠增加通道電流，其具體的機制并沒有做詳細(xì)闡述．關(guān)于它們之間的相互作用機制，早在2005年Ramachandran等發(fā)現(xiàn)QDs能夠通過插入脂質(zhì)雙分子層作為帶電區(qū)域而改變膜上電壓門控電流的特征．最近dePlanque等［34］直接觀察了一種納米材料與神經(jīng)元膜之間的作用，他們發(fā)現(xiàn)納米二氧化硅(Nano-silica)在極低的濃度下(fmol/L級)就可以穿過細(xì)胞膜，并以濃度依賴的方式增加膜電流，且能夠在一定程度上降解脂質(zhì)雙層膜的屏障功能．近年來，越來越多的生物學(xué)家將數(shù)學(xué)工具引入研究中，通過數(shù)據(jù)挖掘得到更多更深入的信息．2010年，Busse等利用微分進(jìn)化(differentialevolution，DE)算法將記錄到的Na電流進(jìn)行擬合，用以研究Nano-Ag對腎上腺嗜鉻細(xì)胞膜電流的影響．根據(jù)計算模型來評價神經(jīng)元電生理性質(zhì)變化的參數(shù)特征并得出結(jié)論，Nano-Ag主要通過降低鈉通道的電導(dǎo)或者減少待開放的通道數(shù)量，即可以不通過阻塞通道就使電壓感受器失活，從而改變通道的電壓敏感性．由于不同的納米材料具有不同的物理化學(xué)特征，因此它們與離子通道作用的機制可能也不盡相同，還需進(jìn)行更深入具體的研究，也期待能夠結(jié)合更多的技術(shù)手段．

2納米材料對神經(jīng)元電活動及突觸傳遞的作用

細(xì)胞膜上的各種離子通道是決定神經(jīng)元興奮性的分子基礎(chǔ)，而離子通道很有可能是許多納米材料對神經(jīng)元作用的靶點．神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元膜上離子通道參與遞質(zhì)釋放、激素分泌、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝調(diào)控及細(xì)胞生長等重要生理過程的調(diào)控，因此納米材料對單個神經(jīng)元的電活動及突觸信息傳遞功能也會產(chǎn)生一定的作用．在急性實驗中，Belyanskaya等［36］研究了不同團聚程度的單壁碳納米管(single-walledcarbonnanotubes，SWCNTs)對兩種神經(jīng)系統(tǒng)的原代培養(yǎng)細(xì)胞(雞胚胎脊髓細(xì)胞和背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞)的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SWCNTs懸浮液對這兩種中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元都產(chǎn)生了毒性作用，并且與納米材料的聚集程度有關(guān)．在電生理學(xué)實驗中也發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元的電學(xué)特性也有所改變，例如背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的靜息電位變小、細(xì)胞膜電容降低、離子通道電導(dǎo)變小等，而動作電位半峰寬、閾值等變化不大．相反，SWCNTs對脊髓細(xì)胞的影響卻很小，說明其對外周神經(jīng)元的作用比對中樞神經(jīng)元要更加明顯．上述研究主要觀察了納米材料對單個神經(jīng)元電生理特性的作用，而Liu等［37］則在離體層面探討了Nano-Ag改變突觸傳遞效能的機制．以海馬腦片為研究對象，作者選取了三突觸通路中的CA3-CA1谷氨酸能突觸通路，記錄了Nano-Ag(10－6g/mL，10－5g/mL和10－4g/mL)對CA1神經(jīng)元上的自發(fā)興奮性突觸后電流(spontaneousexcitatorypostsynapticcurrents，sEP-SCs)和微小興奮性突觸后電流(miniatureexcitatorypostsynapticcurrents，mEPSCs)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)mEP-SCs的頻率和幅值都顯著降低，且具有濃度依賴性及可逆性;而sEPSCs的頻率和幅值卻顯著增強，同時伴隨自發(fā)動作電位發(fā)放頻率的增加．這些結(jié)果說明Nano-Ag主要通過突觸前(抑制遞質(zhì)的釋放量)和突觸后(降低谷氨酸受體效能)機制對CA3-CA1谷氨酸突觸傳遞產(chǎn)生影響．而對sEPSCs的增強效果主要受到增強動作電位發(fā)放的影響．Liu等又進(jìn)行了在體動物實驗，將大鼠長期暴露于Nano-Ag后2周，記錄海馬的長時程增強(long-termpotentiation，LTP)，發(fā)現(xiàn)其場興奮性突觸后電位(fieldexcitatorypostsynapticpotentials，fEPSPs)被抑制，說明Nano-Ag損傷了海馬區(qū)穿通纖維(perforantpath)到齒狀回(dentategyrus)，即PP-DG通路的突觸傳遞效能，損傷突觸可塑性，并最終導(dǎo)致大鼠的空間記憶能力降低．同樣，An等［39］也觀察了Nano-CuO的亞慢性神經(jīng)毒性，結(jié)果也證實了它能夠降低海馬突觸傳遞效能，他們認(rèn)為其機制是納米材料通過擾亂神經(jīng)系統(tǒng)的氧化-還原穩(wěn)態(tài)從而改變了突觸可塑性．這是由于在正常生理情況下，需氧細(xì)胞會產(chǎn)生少量的活性氧，可被機體的抗氧化防御系統(tǒng)所清除，維持正常的氧化-還原狀態(tài)．

但由于納米材料表面活性高，更易發(fā)生氧化還原反應(yīng)，導(dǎo)致活性氧大量生成，使得機體內(nèi)氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)平衡遭到破壞，發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而引起生物體的氧化損傷．與之前的抑制結(jié)果不同，Han等［40］給予大鼠連續(xù)2周Nano-ZnO(4mg/kg，4mg/mL)后則發(fā)現(xiàn)Nano-ZnO處理組的突觸傳遞效能異常增強，同時去增益現(xiàn)象不充分．Han等認(rèn)為這種變化的不一致性是導(dǎo)致大鼠學(xué)習(xí)過程延長且重新學(xué)習(xí)能力下降的原因．更重要的是，納米材料的神經(jīng)毒性不僅體現(xiàn)在直接接觸的動物上，而且在其子代身上也有反映．由于神經(jīng)毒性可以輕易通過一些生理屏障，例如胎盤，因此在長期接觸納米材料動物的子代身上也有可能引起一定的毒性．Gao等［41］的研究證實了這一點，他們將納米材料暴露于圍產(chǎn)期大鼠(孕期和哺乳期各20天)來研究其子代突觸可塑性的變化．結(jié)果發(fā)現(xiàn)，哺乳期和孕期納米二氧化鈦(Nano-TiO2)暴露后的子代大鼠突觸傳遞效能降低，即損傷了短時程和長時程的突觸可塑性．關(guān)于納米材料影響突觸傳遞效能的原因尚不明確，但已有多項研究表明，小鼠暴露于金屬氧化物納米顆粒后，中樞類膽堿能系統(tǒng)功能紊亂，一些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素和5-羥色胺及其代謝物含量顯著升高，而乙酰膽堿、谷氨酸鹽等含量顯著下降，小鼠的空間定位能力受損［42-44］．因此影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的代謝可能是納米材料改變突觸傳遞效能的重要原因之一．然而，納米材料對神經(jīng)系統(tǒng)電生理特性的影響不僅僅體現(xiàn)在毒性作用上．例如在神經(jīng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究證實功能化的碳納米管(CNTs)可以作為組織工程支架為細(xì)胞生長及組織再生提供誘導(dǎo)和支持，且與機體組織有很好的相容性．CNTs可以作為生物支架，向細(xì)胞發(fā)出有序的生物學(xué)信號，促進(jìn)神經(jīng)元電信號的傳導(dǎo)和神經(jīng)纖維的生長，引導(dǎo)組織重建．Lovat等［45］于2005年報道以CNTs作為培養(yǎng)基質(zhì)，能夠大大提高體外培養(yǎng)海馬神經(jīng)元的神經(jīng)發(fā)放頻率及細(xì)胞之間的信息交流能力．實驗首先比較了在是否存在CNTs基質(zhì)的情況下細(xì)胞內(nèi)電生理特性的區(qū)別，例如靜息膜電位、輸入阻抗、膜電容、動作電位的幅值、半峰寬等，但都沒有發(fā)生顯著變化．然后記錄神經(jīng)元的自發(fā)放電以及突觸后電流(PSCs)，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)在CNTs基質(zhì)上神經(jīng)元的自發(fā)放電頻率增加，說明其興奮性提高;同時，表征神經(jīng)元間信息交流的PSCs頻率也增加(幅值不變)，并且這種增加主要體現(xiàn)在抑制性的突觸傳遞中．作者認(rèn)為，這種神經(jīng)信號傳遞效能的增強是由于CNTs這種納米材料自身的特殊性(例如高導(dǎo)電性)造成的，而不能歸結(jié)于細(xì)胞與CNTs基質(zhì)之間的相互作用．而后Fabbro等［46］又發(fā)現(xiàn)MWCNDTs基質(zhì)(20～30nm)能夠促進(jìn)急性分離的未成熟大鼠脊髓神經(jīng)元的生長發(fā)育，通過記錄神經(jīng)元的電生理特性，發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元的功能正趨向成熟．

在病理情況下，有些研究者認(rèn)為納米材料也能在一定程度上改善神經(jīng)系統(tǒng)的電生理功能．例如Das等［47］發(fā)現(xiàn)納米氧化鈰(Nano-CeO2)能夠促進(jìn)成年大鼠損傷脊髓中的神經(jīng)元存活，并使得受損神經(jīng)元的電學(xué)特征恢復(fù)到正常神經(jīng)元水平，例如產(chǎn)生正常的內(nèi)外向電流和動作電位．同樣Xie等［48］的實驗對象則是抑郁癥模型大鼠，結(jié)果是Nano-ZnO顯著增強了抑郁癥模型大鼠海馬PP-DG區(qū)的LTP，提示其有可能對抑郁大鼠的認(rèn)知功能起到一定的改善作用．作者提出Nano-ZnO對神經(jīng)功能的影響具有雙向效應(yīng)，可能依賴于具體的生理病理狀態(tài)，但其中的具體機制還有待探討．另一項有意義的研究是針對外周神經(jīng)元進(jìn)行的．2009年，Viswaprakash等［49］探討了初級嗅覺傳導(dǎo)過程的機制，即氣味分子在與嗅感覺神經(jīng)元上相應(yīng)的受體結(jié)合之后是如何進(jìn)一步激活下游的G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的．根據(jù)之前的研究，作者推測Zn離子在其中發(fā)揮作用，通過電生理學(xué)方法(嗅電圖和全細(xì)胞膜片鉗)檢測了納米鋅(Nano-Zn)對大鼠的嗅上皮細(xì)胞的氣味反應(yīng)程度是否有影響．結(jié)果發(fā)現(xiàn)，極低濃度的Nano-Zn(fmol/L到nmol/L級)就能夠顯著地增強嗅上皮細(xì)胞的氣味反應(yīng)并且存在濃度依賴特征，但在單獨存在的情況下并不能興奮嗅神經(jīng)元．而其他金屬如銅、金或銀的納米材料卻不會產(chǎn)生類似的效應(yīng)．更有趣的是，同樣濃度的游離Zn2+反而會降低嗅覺受體神經(jīng)元對氣味劑的反應(yīng)．根據(jù)這些結(jié)論，作者提出Nano-Zn顆粒可以用于增強和維持初級嗅覺事件，并推測其作用的機制可能是Nano-Zn定位于鳥嘌呤核苷酸和受體蛋白之間并為他們之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)提供橋梁．總結(jié)以上文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，納米材料對神經(jīng)元電信號及信息傳遞功能的影響既有積極作用也有毒性作用，這種雙向作用與特定納米材料的物理化學(xué)特性、濃度、作用時間以及應(yīng)用環(huán)境等條件都有很大關(guān)系．

3納米材料對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)電活動的作用

關(guān)于納米材料對某些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)電活動作用的研究開展很少，并且起步較晚．2010年，德國的Gramowski等［50］首次利用微電極陣列神經(jīng)芯片研究了納米材料對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)電活動的影響．他們在微電極陣列神經(jīng)芯片上培養(yǎng)鼠皮層神經(jīng)元，然后觀察了神經(jīng)元攝取納米材料的情況和納米顆粒及其團聚物在細(xì)胞表面附近的累積情況．如圖1［50］所示，通過光柵掃描電子顯微鏡(rasterscanningelectronmicroscopy，REM)和透射電鏡(transmissionelectronmicroscopy，TEM)觀察到Nano-TiO2的累積情況．然后作者進(jìn)一步檢測了3種納米材料:納米炭黑(carbonblack，CB)、納米氧化鐵(Nano-Fe2O3)和Nano-TiO2對皮層神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)電活動的影響．結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使在較低的濃度下(1～10ng/cm2)，3種納米材料都擾亂了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的電活動(降低動作電位的發(fā)放頻率和簇狀發(fā)放頻率)，其中，CB的效果最強，其次是Fe2O3和TiO2．同時CB的作用還具有雙向性，在低濃度(1～100μg/cm2)時產(chǎn)生抑制電活動的效果，而在較高濃度(100～300μg/cm2)下則產(chǎn)生增強效果．該研究證明了較低濃度的納米材料在較短的時間內(nèi)即可通過干擾神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的電活動而產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用．而后Oszlanczi等［51］檢測了納米氧化錳(Nano-MnO2，23nm)對大鼠的亞慢性和慢性神經(jīng)毒性，分別進(jìn)行了行為學(xué)和電生理學(xué)實驗來進(jìn)行評價．行為學(xué)主要采用的是曠場(field，OF)實驗來檢測動物的自發(fā)運動行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠的運動能力隨著Nano-MnO2暴露時間的延長(3周、6周、9周)而逐漸減弱．而在電生理實驗中作者主要觀察了Nano-MnO2暴露9周的大鼠，首先記錄了初級感覺皮層的腦皮層電圖(electrocorticogram，ECoG)，分析各頻段的功率譜后得到ECoG指數(shù)用以評價皮層的活動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nano-MnO2處理組的慢波能量降低而快波能量增加，即delta波能量降低而beta和gamma波顯著增強．第二個電生理實驗為通過刺激感覺皮層來記錄誘發(fā)電位(evokedpotentials，EPs)，分析其潛伏期和時程．結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nano-MnO2處理組的EPs潛伏期顯著延長，而時程變化不明顯，這意味著皮層的易疲勞性增加．第三個實驗是記錄了大鼠尾神經(jīng)上的復(fù)合動作電位，進(jìn)而分析神經(jīng)的傳導(dǎo)速率和不應(yīng)期的長短，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nano-MnO2處理組尾神經(jīng)的傳導(dǎo)速率與對照組相比顯著下降，而動作電位的絕對不應(yīng)期則大大增加．這些結(jié)果從電生理的角度提示:Nano-MnO2能夠改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能．兩年后，Takacs等［52］又重新設(shè)計實驗再次確定了腦內(nèi)Mn含量與皮層腦電活動變化的關(guān)系，并分析了這些變化對其行為學(xué)的影響．類似地，Papp等［53］又觀察了另一種納米材料，納米CdO2(Nano-CdO2)對神經(jīng)系統(tǒng)的慢毒性作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與Nano-MnO2的作用相似，例如在3個不同的皮層區(qū)域自發(fā)皮層電活動都發(fā)生了顯著的時間和劑量依賴改變，視覺和聽覺皮層誘發(fā)電位的潛伏期延長等．這些結(jié)果提示:不同納米材料對神經(jīng)系統(tǒng)電信號的影響機制可能存在一定的共性．除了利用急性和慢性動物實驗來觀察納米材料對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)電活動的作用，還有的學(xué)者利用計算機建立起神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，再根據(jù)實驗結(jié)果進(jìn)行擬合后做更詳細(xì)分析．如2013年Busse等［54］再次運用計算機模型探討了帶有機涂層的Nano-Ag對神經(jīng)環(huán)路的影響，通過將鈉電流的數(shù)字模擬結(jié)果整合到一個已知的神經(jīng)環(huán)路-丘腦皮層環(huán)路中來預(yù)測Nano-Ag對環(huán)路中所有神經(jīng)元放電形式的影響．結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nano-Ag對鈉電流的抑制有可能在整個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層面導(dǎo)致神經(jīng)元放電的異常．

4總結(jié)與展望

從已有納米材料對神經(jīng)元膜上離子通道影響的研究結(jié)果可初步得知:大腦中的海馬區(qū)很可能是納米顆粒的作用靶點，并成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害最嚴(yán)重的部分;其基本作用機制可理解為:納米材料通過改變離子通道激活、失活以及失活后恢復(fù)過程的動力學(xué)特征產(chǎn)生抑制通道作用，而有的納米材料能增加通道電流的作用機制尚不甚明確，有待進(jìn)一步深入研究、詳細(xì)闡明．而納米材料對神經(jīng)元電信號及信息傳遞功能的影響既有積極作用也有毒性作用，其雙向作用與特定納米材料的物理化學(xué)特性、濃度、作用時間以及應(yīng)用環(huán)境等條件都有很大關(guān)系．如何避免納米材料對神經(jīng)元電生理特性的毒副作用并最大限度地發(fā)揮其積極作用是今后相關(guān)研究中納米材料選取、實驗方案設(shè)計、作用機制激發(fā)等層面需細(xì)心考慮的關(guān)鍵問題，也為納米材料在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷、治療和康復(fù)研究與應(yīng)用指明了努力方向．關(guān)于納米材料對某些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)電活動作用的研究雖然起步較晚、開展尚少，但隨著納米材料研究開發(fā)與納米技術(shù)應(yīng)用的迅速發(fā)展，已為該領(lǐng)域研究提供了諸如微陣列神經(jīng)芯片、掃描電子顯微鏡和超級計算機技術(shù)等多種先進(jìn)的信息檢測、圖像處理工具，相信終能查明其影響細(xì)節(jié)、揭示其作用機理．目前關(guān)于各種納米顆粒的神經(jīng)毒性已經(jīng)引起人們重視，然而對其進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)后改變電生理特性的細(xì)節(jié)研究仍非常有限，特別是其作用機制尚未闡明．在病理狀態(tài)下，電生理性質(zhì)的變化往往發(fā)生較早，并且會導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙，因此納米材料對神經(jīng)系統(tǒng)早期作用的研究更具有重要意義．然而至今相關(guān)檢測數(shù)據(jù)與研究結(jié)果皆來自動物實驗，如何由此推斷納米材料對人類神經(jīng)系統(tǒng)作用效果，顯然存在巨大挑戰(zhàn)．這是由于納米材料在人類和嚙齒類動物中的轉(zhuǎn)運及作用機制可能完全不同，因此迫切需要進(jìn)行大量實驗研究．

總之，納米材料在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷、治療和康復(fù)的研究與應(yīng)用方興未艾，任重道遠(yuǎn)．相信通過從離子通道、神經(jīng)元和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)電活動等層面觀察研究納米材料對中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)電生理特性影響細(xì)節(jié)過程，最終能揭示其作用機制并找到抑制其毒副作用、發(fā)揮其積極作用的有效途經(jīng)，為納米材料在生產(chǎn)和生活中的應(yīng)用提供指導(dǎo)，為在臨床中設(shè)計和開發(fā)新型給藥系統(tǒng)提供理論基礎(chǔ)．希望本文能為從事納米材料在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷、治療和康復(fù)研究與應(yīng)用的同仁提供參考與幫助。

作者：楊佳佳萬柏坤明東單位：天津大學(xué)精密儀器與光電子工程學(xué)院