基因對腫瘤治愈的作用范文

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作者：趙峰張偉單位：上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院外科

HIC-1在腫瘤發生中的作用機制腫瘤的發生通常伴隨著表觀遺傳學的改變，包括基因甲基化、組蛋白修飾和非編碼小RNA干擾等，這些改變可使基因功能發生變化，從而導致細胞惡變。事實上，異常的表觀遺傳學修飾是腫瘤形成的必然要素，其已成共識。越來越多的研究證明，HIC-1基因表觀遺傳學的改變，參與了多種腫瘤的發生。

啟動子的甲基化與腫瘤的發生

一般認為，HIC-1是一種腫瘤抑制基因，在多數實體瘤和白血病中表現為表觀遺傳學沉默，如前列腺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌和肝癌、食管癌、非精原生殖細胞癌、兒童髓母細胞瘤、神經膠質瘤和室管膜瘤。應用甲基化特異性PCR（MSP）和重亞硫酸鹽測序發現，人類許多實體瘤和白血病中HIC-1均表現出高甲基化。例如，Yamanaka等在研究前列腺癌的發生與7種基因甲基化的相關性時發現，HIC-1的甲基化率為99%；Eguchi等在非小細胞肺癌標本檢測出33%的腫瘤組織和31%非腫瘤組織中有HIC-1啟動子的甲基化，且基因的甲基化程度與腫瘤分化程度呈負相關；Fujii等對39例原發性乳腺癌組織研究發現，有26例腫瘤組織（67%）出現HIC-1基因的完全甲基化。一般認為HIC-1啟動子區域的高甲基化可抑制HIC-1表達，且整個HIC-1基因的表達水平隨腫瘤的發展不斷降低。

HIC-1的表觀遺傳學失活可能促使細胞在腫瘤形成早期調整生存模式和信號通路，或調整一系列特異性轉錄因子的表達。將HIC-1基因人為導入該基因失活的腫瘤細胞株可明顯降低腫瘤細胞的成活率。然而，HIC-1啟動子甲基化也被發現存在于兒童正常腦組織、成人腦和前列腺上皮組織中。此外，在已確診的急性白血病和慢性粒細胞性白血病慢性期的病人中，僅有少數病人出現HIC-1甲基化。但在復發的急性淋巴細胞白血病和急轉的慢性粒細胞性白血病病人中，HIC-1均表現出高甲基化。故HIC-1甲基化已被認為是造血系統腫瘤的晚期事件，提示降低HIC-1的表達可能存在其他機制。通過以上例證說明，HIC-1啟動子區域的甲基化程度與腫瘤的發生、發展有密切關系。干預腫瘤細胞HIC-1啟動子甲基化，有可能對抑制腫瘤的發生、發展具有積極作用。

HIC-1與p53抑癌基因的協同作用

HIC-1識別的一個重要靶點是SIRT1（thesilentmatingtypeinformationregulationhomolog1），該基因編碼一種去乙酰酶。SIRT1可使p53去乙?；档蚿53基因對細胞凋亡和（或）增殖的調節能力。據報道，在正常生理情況下，HIC-1能抑制SIRT1轉錄，進而抑制p53去乙?；坏谀[瘤細胞中HIC-1表觀遺傳學的失活，導致SIRT1水平升高。p53因去乙酰化作用而失活，促使細胞抵抗凋亡而成活。另外，HIC-1的啟動子區域存在PRE，意味著HIC-1是p53的直接靶基因，p53能激活HIC-1的轉錄而不依賴于其甲基化狀態。因此，這個p53/HIC-1/SIRT1調節通路是HIC-1作為腫瘤抑制基因發揮作用及其與p53協同作用的重要途徑。

HIC-1與p53的雙雜合性缺失模型進一步證實了HIC-1以及HIC-1與p53協同作用在腫瘤發生、發展中的意義。Chen等研究發現，HIC-1+/-小鼠在老年時期發生一系列具有性別依賴性的惡性腫瘤，HIC-1+/-p53+/-小鼠骨肉瘤的發生率（35%）較p53+/-小鼠（20%）高，且具有年齡依賴性。在64只HIC-1+/-p53+/-小鼠中發現5例乳腺腫瘤（4例腺鱗癌，1例肌上皮瘤）及7例卵巢腫瘤，在p53+/-小鼠中僅發現1例卵巢血管肉瘤，而在HIC-1+/-小鼠中未發現上述腫瘤。

HIC-1在腫瘤發生中的其他作用機制

最近研究表明，腫瘤細胞中HIC-1的失活能使成纖維細胞生長因子結合蛋白1表達增加，從而導致血管形成或增生。Zhang等發現，HIC-1能調節ephrin-A1(EFNA1)基因的直接轉錄，從而抑制上皮腫瘤的形成。另外，實驗結果表明，HIC-1是一種新的細胞生長調控機制中的核心分子，這種HIC-1介導的信號通路的中斷將導致異常細胞增殖和腫瘤形成。Boulay等發現，腫瘤發生過程中HIC-1的缺失通過上調乳腺上皮細胞中β2腎上腺素能受體的表達促使腫瘤轉移。此外，HIC-1還是調節細胞生長及凋亡關鍵基因的中心轉錄調節因子，在髓母細胞瘤中HIC-1對Hedgehog信號通路具有抑制作用，在干細胞功能中HIC-1能調節Wnt信號通路。

HIC-1在腫瘤治療中的意義由于HIC-1基因受p53基因調控，而p53基因又是迄今報道人類腫瘤中突變頻率最高的基因之一，且目前報道的p53基因突變腫瘤中有75%以上為錯義突變，致使p53基因功能丟失，因此，通過活化其下游HIC-1作為靶點，是p53基因突變腫瘤治療的有效選擇；而對于野生型p53腫瘤，若聯合HIC-1靶點干預可能效果更佳。在許多實體瘤及白血病中，由于HIC-1啟動子甲基化導致HIC-1沉默或低表達，DNA甲基化狀態可用DNA甲基化酶抑制劑消除。因此，HIC-1成為DNA甲基化酶抑制劑5-氮雜-2-脫氧胞苷（5-Aza-2`-deoxycytidine,Decitabin,5-CdR）的治療新靶點。Nicoll等研究發現，通過5-CdR恢復HIC-1功能有可能改善乳腺癌病人的預后。另有研究表明，5-CdR的聯合應用可增強頭頸部鱗狀細胞癌的放射治療效果。另外，Eggers等通過臨床研究發現，HIC-1可作為預測腎癌病人無復發生存率的獨立因子。因此，深入研究HIC-1基因的功能與作用機制，將有助于應用靶向藥物治療腫瘤。

展望

目前關于HIC-1的許多問題仍未解決，如已發現的HIC-1靶基因的特點并不能完全解釋HIC-1基因的大量潛在生理學作用；腫瘤微環境如何對腫瘤細胞HIC-1表達進行調節；是否存在HIC-1啟動子高度甲基化之外的其他抑制機制使HIC-1表達降低。因此，進一步探討HIC-1的功能、表達調控機制及其特異性作用靶點，不僅有助于理解其作為腫瘤抑制基因的功能，且能為腫瘤治療提供新的線索。