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作者：郭揚(yáng)曲國蕃單位：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院
GSK3β在相關(guān)信號(hào)通路中的作用
1GSK3β與Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
Wnt信號(hào)通路與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，在直腸癌及胃癌細(xì)胞系及腫瘤原代細(xì)胞中可檢測到Wnt/β-catenin通路異常活化，并在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)中存在高表達(dá)β-catenin，其引起淋巴細(xì)胞因子及增強(qiáng)因子基因轉(zhuǎn)錄，可將c-myc、cyclinD1、COX-2、VEGF等活化。在細(xì)胞沒有接收到Wnt信號(hào)時(shí)，位于細(xì)胞膜的內(nèi)側(cè)的β-catenin通過α-連環(huán)蛋白的作用，與細(xì)胞膜上的E-鈣黏附素相結(jié)合，對(duì)細(xì)胞骨架的穩(wěn)定起到一定作用。細(xì)胞質(zhì)中的β-catenin的水平保持較低水平。Axin結(jié)合酪蛋白激酶1預(yù)磷酸化細(xì)胞質(zhì)中β-catenin的Ser45位點(diǎn)，后與GSK3β、APC蛋白以及其他小分子蛋白形成復(fù)合物。當(dāng)細(xì)胞受體接到上游信號(hào)后激活Wnt信號(hào)系統(tǒng)，細(xì)胞膜上的跨膜受體與Wnt配體相結(jié)合，磷酸化DSH蛋白，DSH優(yōu)先與Axin結(jié)合，導(dǎo)致Axin、GSK3β、APC蛋白和小分子蛋白形成的復(fù)合物解體，使β-catenin不能被GSK3β磷酸化而降解。在細(xì)胞質(zhì)中大量聚集的β-catenin轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，導(dǎo)致Wnt通路開啟。
2GSK3β與NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)到通路
GSK3β對(duì)NF-κB通路具有調(diào)控作用。Hoeflich于2000年首先報(bào)道了GSK3β在成纖維細(xì)胞中對(duì)NF-κB的正性調(diào)節(jié)作用?；罨蚇F-κB進(jìn)入細(xì)胞核,與相應(yīng)的靶基因上游的κB系列特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。NF-κB這種活化作用能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖能力，促進(jìn)血管生長，提高腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力。研究發(fā)現(xiàn)在胰腺癌細(xì)胞中，抑制GSK3β活性后，可降低NF-κB靶基因BCL-2、BCL-XL、cyclinD1等基因轉(zhuǎn)錄活性和蛋白的表達(dá)情況。
3GSK3β與PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
PI3K/Akt信號(hào)通路是酪氨酸激酶級(jí)聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)通路，GSK3β作為該通路中的底物，與Akt直接作用的下游蛋白，參與細(xì)胞增殖過程。Akt磷酸化GSK3β后使之失活，導(dǎo)致β-catenin降解減少，在細(xì)胞質(zhì)中聚集的β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核，與淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子/T細(xì)胞因子作用，加速轉(zhuǎn)錄過程并上調(diào)c-Myc、c-Jun、cyclinD1的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤增殖。
GSK3β在多種惡性腫瘤中的表達(dá)及特點(diǎn)
1GSK3β起到促癌作用的惡性腫瘤
Shakoori等首次發(fā)現(xiàn)GSK3β和pGSK3β(Tyr216)在結(jié)腸癌細(xì)胞系和患者腫瘤組織中表達(dá)增高，對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞系應(yīng)用GSK3β抑制劑和siRNA，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖受抑制，并出現(xiàn)細(xì)胞凋亡。提出GSK3β有可能成為大腸癌治療的新靶點(diǎn)。Ghosh等證明GSK3β可以消除P53依賴的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。Mai等通過自行開發(fā)的非放射性酵素測定法，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系包括胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌細(xì)胞系進(jìn)行測定活性GSK3β的含量均比人胚腎細(xì)胞系（HEK293）水平高;并通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，GSK3β通過上調(diào)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶hTERT表達(dá)和提高端粒酶活性，促進(jìn)胃腸道腫瘤生長。
對(duì)卵巢癌組織與細(xì)胞系的研究表明，GSK3β與β-catenin在癌組織及細(xì)胞系中表達(dá)均高表達(dá)；Cao實(shí)驗(yàn)證明通過化學(xué)藥物抑制GSK3β的活性后，在體內(nèi)外均可抑制人卵巢癌細(xì)胞的增殖與存活，且超表達(dá)的激活型GSK3β具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入S期，cyclinD1表達(dá)增加，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖；推斷GSK3β的高表達(dá)對(duì)卵巢癌具有促進(jìn)作用。在前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，使用GSK3β的新型抑制藥物TDZD8、siRNA作用癌細(xì)胞后，可抑制細(xì)胞增殖、降低DNA復(fù)制，使細(xì)胞大量停滯于S期，且細(xì)胞周期相關(guān)因子cdc6、cdc25、cyclinA、cyclinE表達(dá)降低。Yang等發(fā)現(xiàn)GSK3β可增強(qiáng)低血清狀態(tài)下的前列腺癌細(xì)胞存活能力，GSK3β抑制劑介導(dǎo)細(xì)胞死亡是通過自噬作用完成的，進(jìn)一步證實(shí)在低血清狀態(tài)下，GSK3β抑制劑可通過提高Bif-1水平，并依賴Bif-1介導(dǎo)的自噬作用使細(xì)胞死亡。
在其他腫瘤中，如肝癌、胃癌、骨髓瘤、甲狀腺癌等均發(fā)現(xiàn)失活型的GSK3β（pSer9GSK3β）表達(dá)缺失，活化型GS-K3β表達(dá)增加，起到促癌作用，通過藥物抑制GSK3β活性后可抑制腫瘤細(xì)胞生長。
2GSK3β起到抑癌作用的腫瘤
但有學(xué)者的實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為GSK3β在某些腫瘤中是作為腫瘤抑制因子存在的。Farrago等通過藥物抑制GSK3β活性后，大量β-catenin轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，并使下游的cyclinD1等基因表達(dá)，激活Wnt通路，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖；在體內(nèi)試驗(yàn)中，給小鼠導(dǎo)入能生成抑制GSK3β活性的酶基因，可使β-catenin和cyclinD1過表達(dá)，并導(dǎo)致小鼠乳腺癌發(fā)生。
Ding等通過體外實(shí)驗(yàn)證明Mcl-1與人類乳腺癌預(yù)后有相關(guān)，即Mcl-1高表達(dá)患者腫瘤惡性程度較高患者存活率低。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)激活型GSK-3β能使Mcl-1表達(dá)降低，并介導(dǎo)蛋白酶體分解Mcl-1。在生理狀態(tài)下，如紫外線照射、應(yīng)用抗腫瘤藥物以及生長因子抑制劑等使Mcl-1低表達(dá)，是通過GSK-3β活化介導(dǎo)的。說明GSK3β對(duì)乳腺癌具有抑制作用。
Zhang等通過免疫組化方法檢測154例肺癌組織切片，發(fā)現(xiàn)肺癌組織中pSer9GSK3β表達(dá)增高，且與PTEN表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)pSer9GSK3β表達(dá)水平與其預(yù)后負(fù)相關(guān)性。Tian等指出GSK3β參與了吸煙引起的支氣管上皮細(xì)胞鱗狀上皮化生和發(fā)展成肺鱗癌的過程。在體外，煙草提取物可明顯的抑制GSK3β活性。進(jìn)一步對(duì)PTBECs細(xì)胞系應(yīng)用GSK3β抑制劑，可明顯增加外皮蛋白的表達(dá)。同時(shí)證明GSK3β可通過負(fù)性調(diào)節(jié)AP-1從而抑制外皮蛋白的表達(dá)并抑制支氣管上皮細(xì)胞的鱗狀上皮化生。
GSK3β在皮膚鱗癌和基底細(xì)胞癌中表現(xiàn)為抑癌作用，MA等通過將EGF和TPA作用于JB6鼠上皮細(xì)胞系，將發(fā)生瘤性轉(zhuǎn)化的JB6P+細(xì)胞和未發(fā)生瘤性轉(zhuǎn)化的JB6P-細(xì)胞中GSK3β表達(dá)情況進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，JB6P-細(xì)胞系中GSK3β表達(dá)明顯高于JB6P+細(xì)胞系。EGF和TPA通過PI3K/AKT和PKC途徑促進(jìn)Ser9磷酸化使其GSK3β活性降低，從而促進(jìn)AP-1活性增加使JB6P+細(xì)胞發(fā)生瘤性轉(zhuǎn)化。同時(shí)他們證明在人類非黑色素瘤皮膚腫瘤（皮膚鱗癌和基底細(xì)胞癌）中GSK3β和pSer9GSK3β的表達(dá)低于周圍正常組織。此外，患者的角蛋白細(xì)胞中GSK3β和pSer9GSK3β的表達(dá)低于相應(yīng)年齡和性別的對(duì)照組。GSK3β具有穩(wěn)定上皮細(xì)胞的作用，特別在上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程中起重要作用。通過siRNA抑制GSK3β活性后使正常皮膚上皮中E-鈣粘蛋白表達(dá)減少并出現(xiàn)向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化樣形態(tài)。經(jīng)證實(shí)在口腔癌（OSCC）、食管癌、鼻咽癌、涎腺癌中均出現(xiàn)GSK3β失活（pSer9GSK3β高表達(dá)）情況，GSK3β在這些惡性腫瘤中起到抑癌作用。
小結(jié)
GSK3β的底物眾多，能依據(jù)不同底物精確調(diào)控多個(gè)信號(hào)通路，如底物磷酸化，亞細(xì)胞定位等，調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的生存及參與腫瘤發(fā)生與發(fā)展。GSK3β是眾多惡性腫瘤中的關(guān)鍵激酶，其作用究竟是抑癌還是促癌，目前仍然存在爭議，分析可能與GSK3β在不同類型的腫瘤中具有選擇性。但多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道在腫瘤的發(fā)生過程中無活性的GSK3β(pSer9GSK3β)表達(dá)明顯上調(diào)。此外還應(yīng)注意GSK3β與細(xì)胞定位的關(guān)系，現(xiàn)研究表明由于細(xì)胞漿內(nèi)GSK3β的活性受到抑制，導(dǎo)致GSK3β及其關(guān)鍵激酶在細(xì)胞內(nèi)的功能紊亂，且β-catenin功能失調(diào)，可能是腫瘤發(fā)生的另一種機(jī)制。