GRIM-19對腫瘤疾病的作用范文

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作者：周濤王曉單位：山東大學齊魯醫院乳腺外科

grim-19的功能

1GRIM-19在凋亡中的作用

GRIM-19高表達促進細胞凋亡。IFN/RA誘導細胞中GRIM-19的表達，促進腫瘤細胞發生凋亡。反之，抑制GRIM-19的表達，腫瘤細胞則抵抗IFN/RA誘導的凋亡。但有研究表明，僅僅GRIM-19的高表達并不足以引起細胞凋亡，但GRIM-19的高表達可以增加細胞對IFN/RA誘導的凋亡的敏感性；GRIM-19的羧基端對其誘導細胞凋亡是必不可少的，在真核生物中，該區域可能與ATP的結合有關；另外，核苷酸結合蛋白、尤其是GTP的結合蛋白如對抗黏（液）病毒的MX蛋白和對抗彈狀病毒的TGTP蛋白，在IFN誘導的凋亡過程中起著重要的抗病毒作用；同時，GRIM-19是一種小的核蛋白，可能協助轉運凋亡激活蛋白進入細胞核。

信號傳導與轉錄激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription-3，STAT3）是一種存在于細胞漿、與酪氨酸磷酸化信號通道偶聯的雙功能蛋白，STAT3存在于線粒體和主要組織中，編碼STAT3的基因定位于人類第12號染色體上（q13至q14-1）。近年研究表明STAT3在多數腫瘤細胞中均有異常的高表達，對腫瘤的發生起著關鍵作用。JAK-STAT3通路是一條極快速的從細胞外到細胞內的信號傳導通路。有研究表明細胞因子信號抑制物（suppressorofcytokinesignaling，SOCS）蛋白通過調節STAT3的活化而造成其下游基因表達的差異。同時，在STAT3陰性的小鼠心臟中，電子傳遞鏈復合體I和II表現出選擇性缺陷和活性降低；表明STAT3對電子傳遞鏈功能的優化和保持呼吸鏈的效率方面起著重要作用。

STAT3的轉錄激活域TAD，尤其是S727殘端，是GRIM-19的重要結合區域。實驗證明S727突變可消除兩者的結合；GRIM-19被認為是STAT3表達和激活的陰性調節子，組成性激活的STAT3上調抗凋亡基因的作用能被GRIM-19所抑制。這一觀點已應用于生物療法以抵抗腫瘤。

GRIM-19抑制雞肉瘤病毒（SRV）基因組中的基因Src（sarcomagene）介導的轉錄，同時也抑制與細胞黏附和運動有關的蛋白的修飾。在體內外試驗中，發現GRIM-19通過下調依賴于STAT3的基因的表達，從而抑制Src對細胞的誘導轉化；同時，GRIM-19通過抑制黏著斑激酶、樁蛋白、E鈣黏蛋白、γ-連環蛋白等黏附分子酪氨酸的磷酸化，抑制Src誘導的腫瘤細胞運動和轉移。另外，Sun等研究發現GRIM-19通過重塑細胞骨架的方式而抑制V-Src介導的細胞運動。值得一提的是，GRIM-19抑制細胞的轉化是通過活化的Scr，而不是Myc和Ha-ras實現的；作為線粒體中生成ATP復合體的基本亞單位，GRIM-19表達的恢復可以扭轉腫瘤細胞中的代謝異常現象；實驗還發現，即使是在缺少STAT3的src/GRIM-19細胞中，Src的活性和酪氨酸的磷酸化仍然是降低和減少的。證明GRIM-19可越過STAT3抑制Src的活性。

抗凋亡基因GW112（Olfactomedin4）最初是從人類成髓細胞中克隆出來的。正常組織中GW112的表達水平相對較低。但在許多腫瘤尤其是消化系統腫瘤中呈現高表達；GW112被癌癥基因組剖析計劃鑒定為在結腸癌細胞中高表達；研究發現GW112通過抑制GRIM-19的表達從而削弱由IFN/RA誘導的細胞凋亡；另外，GW112在過氧化氫的環境下可增強腫瘤細胞的抗凋亡作用，其在前列腺腫瘤的近親系細胞中的過表達導致腫瘤加速形成。

2GRIM-19在呼吸鏈中的作用

線粒體呼吸鏈的基本生物學作用包括細胞供能、供氧、啟動凋亡。線粒體呼吸鏈具有4種復合物，即復合物I，II，III和IV，輔酶Q和細胞色素C不屬于任何一種復合物。復合物I，III，IV組成主要的呼吸鏈，催化NADH的脫氫氧化；復合物II，III，IV組成另一條呼吸鏈，催化琥珀酸的脫氫氧化。GRIM-19是線粒體中NADH脫氫酶I復合物的基本亞單位，在線粒體I型呼吸過程中至關重要。NADH脫氫酶功能的缺陷在多種線粒體疾病中被檢測到，且與遲發型帕金森病相關。基于GRIM-19在線粒體中的基本功能，HUGO基因命名委員會曾建議將GRIM-19更名NDU-FA13（NADHdehydrogenase1αsubcomplex13）。研究表明將GRIM-19基因敲除后，鼠胚發育到9.5d即發生死亡。胚泡中缺失GRIM-19的表達則導致生長遲滯，線粒體結構異常、細胞內分布紊亂。因此，作為線粒體復合物Ⅰ的基本功能單位，GRIM-19在胚胎發育的早期起著關鍵性作用。

Chen等在研究非洲爪蛙的呼吸鏈對早期胚胎形成的作用時發現，敲除GRIM-19會導致胚胎的心臟功能缺陷，而這些缺陷能被反式激活的活化T細胞核因子-4（nuclearfactorofactivatedTcells-4，NFATc4）所完全解決。這證明正常心臟的形成需要功能完整的呼吸鏈，同時也證明NFAT的活化水平和GRIM-19的表達水平決定了呼吸鏈的作用穩定性。Lu等通過對GRIM-19的顯性負性突變體的研究發現，當GRIM-19表達降低時，跨膜電位降低導致細胞對致死因子的敏感性增加。其中，GRIM-19的C-端是維持跨膜電位的關鍵區域。

在相關疾病中所起的作用

1病毒侵襲

在病毒感染導致細胞癌變的過程中，GRIM-19很可能是病毒癌基因結合的靶點。目前的研究認為，病毒癌基因編碼的蛋白與GRIM-19結合以后，主要依賴兩種機制參與腫瘤的形成：⑴抑制GRIM-19的表達，導致感染病毒的細胞不能啟動凋亡程序，例如Kaposi肉瘤相關皰疹病毒編碼的vIRF1與GRIM-19結合后，抑制了RA/IFN誘導的凋亡；⑵抑制GRIM-19遷移至細胞核內，導致GRIM-19繼續在線粒體中產生大量ATP，為病毒的大量復制合成提供能量，例如人巨細胞病毒合成的β2.7RNA，抑制魚藤酮（rotenone）誘導的GRIM-19遷移至細胞核內，抑制了魚藤酮誘導的細胞凋亡。研究發現，HHV-6B的早期反應基因（HHV-6BIE）編碼的U95蛋白與GRIM-19存在交互作用，應用RNA干擾技術能有效地減少U95mRNA的數量，并且削弱其降低線粒體膜電位作用，提示HHV-6B感染可能通過影響GRIM-19的功能而干擾凋亡信號的傳導。

2細菌感染

NOD2（nucleotideoligomerizationdomain-2）是哺乳動物細胞的病原體的識別分子。目前認為，受到細菌侵襲后，GRIM-19使腸上皮細胞活性氧的產生增加，同時調節NOD2對細菌性病原體的識別和消除。研究發現，造血過程中STAT3的缺失可造成小鼠Crohn病，GRIM-19表達下調導致NF-κB的活化水平下降;相同的現象也存在于NOD2的突變體中。Barnich等發現在Crohn病患中，病變部位黏膜GRIM-19的mRNA水平比正常黏膜低。另外，相對于GRIM-19而言，GRIM-19的上游基因和調節基因對Crohn病的易感性起著更重要的作用。

3神經組織

研究發現，缺血的大腦半球的GRIM-19的mRNA、蛋白水平明顯高于對照半球，其中，GRIM-19在神經元細胞的表達水平高于星形膠質細胞，當細胞暴露于IFN/RA中，可誘導GRIM-19表達、增加GRIM-19的蛋白水平，導致細胞凋亡；消除GRIM-19，降低活性氧能對抗凋亡。

與腫瘤的關系

1腎癌

在腎細胞癌尤其是透明細胞型腎癌中，GRIM-19的表達缺失或受到明顯的抑制。但19號染色體的特定異常卻很少發生在腎細胞中。GRIM-19的表達下調導致依賴STAT3的基因表達增加，從而促進腎腫瘤的生長。

2前列腺癌

GRIM-19的基因定位于19p13.1-13.2，主要參與前列腺腫瘤的發生。研究發現，將GRIM-19與STAT3-shRNA聯合運用能夠抑制依賴STAT3的基因的表達，從而抑制前列腺腫瘤的生長；同時還可有效地抑制基質金屬蛋白酶（MMP-2）和血管內皮生長因子（VEGF）的活性，最終抑制腫瘤的轉移；STAT3的反式激活和抑制因子的丟失都可造成前列腺癌的發生。另外，變異的STAT3蛋白（酪氨酸磷酸化有缺陷的）可作為一種轉錄因子以激活與IL-6相關的特定基因轉錄。

3肺癌

研究表明，肺癌組織中GRIM-19蛋白表達隨腫瘤惡性程度的升高而顯著下降、甚至缺失；GRIM-19蛋白的陽性率與肺癌患者的臨床分期顯著相關，但與肺癌的組織類型、有無區域淋巴結轉移、分化程度以及患者的性別、年齡及吸煙指數無關；研究還發現，GRIM-19在正常肺組織中的陽性定位以細胞漿為主，而在非小細胞肺癌（NSCLC）組織中的陽性定位以細胞核為主，提示腫瘤發生過程中GRIM-19的分布由胞漿轉入細胞核。

4直腸癌

研究發現，在結直腸癌組織中存在STAT3的持續高表達和GRIM-19的低表達共存現象；GRIM-19蛋白在結直腸癌組織中的低表達或缺失與結直腸癌的發生、發展及侵襲性相關，而與基因突變無關；同時，GRIM-19的表達程度與腫瘤的分化程度、臨床分期有關。

5甲狀腺癌

GRIM-19的突變是第一個對甲狀腺Hurthle細胞腫瘤（Hurthlecellneoplasms，HCNs）特異的核基因突變。有學者認為，GRIM-19作為線粒體代謝和細胞凋亡過程中的關鍵成分，其變異可能參與散發性或家族性HCNs的發生。這些突變的基因阻礙了氧化磷酸化及細胞能量的產生過程，從而影響了線粒體的功能；這可能是HCNs細胞中線粒體數量改變的原因。當細胞能量的產生存在缺陷時，細胞會通過反饋機制增加線粒體的數量。Ret/ptc-1的重排缺失提示GRIM-19突變可能是腫瘤發生的誘發原因。

6宮頸癌

在原發性宮頸癌中，GRIM-19的蛋白表達水平下降，但STAT3及其下游的靶基因處于高表達狀態。另外，體內實驗發現，恢復GRIM-19的表達水平可下調與STAT3相關的基因表達，并抑制腫瘤生長。同時，GRIM-19抑制腫瘤侵襲性和血管形成相關因子的表達則能限制腫瘤的生長。值得一提的是，Zhou等檢測4例人類乳頭瘤病毒（HPV）陽性的宮頸組織時，并未發現宮頸癌細胞，提示細胞雖然受到HPV感染，但病毒的入侵被某些機制所終止；同時在正常宮頸和宮頸癌組織的HPV檢測中，HPV感染、GRIM-19以及STAT3的表達水平之間無明確的聯系。

7肝癌

IL-6是肝炎條件下發生肝癌的危險因子，持續高水平的IL-6可能造成肝臟損傷。研究發現，在肝癌治療中IL-6通過活化STAT3誘導藥物抵抗。索拉菲尼（一種多重激酶抑制劑）可通過抑制STAT3的活化而達到克服腫瘤耐藥的效果。GRIM-19被認為是STAT3表達和激活的陰性調節子，這為肝癌治療提供了新的方向。

熱點討論和前景

大多數腫瘤細胞中GRIM-19作為一種促凋亡基因其表達水平是降低的，但腫瘤的生長需要能量，而GRIM-19作為呼吸鏈中復合體I的重要亞單位，它的表達減少，預示著腫瘤在能量需求方面有著其他的途徑，這將會成為腫瘤研究和治療的新方向。GRIM-19在腫瘤凋亡中的信號傳導通路以及相關因子是今后需要研究的重點。針對GRIM-19的靶向治療的研究可望將成為腫瘤治療的新方向。