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乙肝患者病毒基因異常病毒范文

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乙肝患者病毒基因異常病毒

摘要:乙型肝炎病毒屬嗜肝DNA病毒科,為雙鏈DNA病毒,其長鏈(負鏈)攜帶了病毒的全部遺傳信息,包含4個部分重疊的開放讀碼框架。由于乙型肝炎病毒聚合酶/逆轉錄酶缺乏糾錯功能,導致病毒基因變異的發生十分常見。乙型肝炎病毒基因變異可以引起病毒生物學特性的改變,在引發疾病的臨床表現、診斷、預后和預防等方面帶來一系列新的問題。本文綜述了目前國內外對乙型肝炎病毒4個開放讀碼框架內基因變異的研究狀況,以期為乙型肝炎的臨床診治提供參考。

關鍵詞:肝炎病毒,乙型;基因;變異(遺傳學)

乙型肝炎病毒(HepatitisBVirus,HBV)的基因組由長度為3200個堿基對、部分雙鏈的環狀DNA分子構成,含有4個部分重疊的開放讀碼框架(OpenReadingFrame,ORF),即SORF、CORF、PORF和XORF。HBV的聚合酶(Polymease,Pol)/逆轉錄酶(ReverseTranscriptase,RT)缺乏糾錯功能,允許復制錯誤發生。復制錯誤將導致多種不同的HBV準種的出現。

1、SORF變異

HBVDNA的SORF包括前-S1區、前-S2區(兩者合稱前-S區)和S區,編碼產物最基本的功能是構成HBVDane顆粒的包膜蛋白。目前的研究認為,SORF編碼的大蛋白具有反式激活功能,與HBV的復制密切相關,而且血清大蛋白的檢測對評估慢性乙型肝炎患者的病毒感染狀況和隱匿性HBV感染患者的檢出具有重要意義[1-2]。

前-S1區和前-S2區與P基因的空白區重疊,這兩個區域都具有B細胞和T細胞的識別位點。一些前-S1區的變異可以導致被截斷的大蛋白在胞漿內的積聚,這會抑制病毒的分泌并具有細胞毒效應。但是,Gao等[3]研究發現,在有的肝癌患者體內,大蛋白完全缺失的HBV也可以成為優勢種群,他們認為,是患者體內的野生型前-S蛋白修復了這種缺陷,即體內的野生株HBV幫助了這種缺陷病毒株,確保了其在體內的存活。前-S2區變異包括前-S2ATG的缺失或錯配,引起蛋白合成終止以及B細胞和T細胞表位的缺失或改變。前-S變異經常出現在應用干擾素治療的患者中[4]。前-S區的缺失變異會影響大蛋白對小蛋白的比例,導致與肝病惡化相關的內質網壓力過大,進而引發大蛋白或中蛋白與宿主染色體整合,增加了肝細胞癌變的可能[5]。Mun等[6]研究發現,前-S區缺失的頻率隨肝臟疾病的臨床嚴重程度逐漸增加,但前-S1和前-S2的缺失頻率是有差別的,前-S1缺失在肝細胞癌患者中發生率最高,而前-S2缺失在肝硬化患者中發生率最高。

S區點變異可導致逃逸變異株的出現,變異通常發生在HBsAga抗原決定簇區域,目前報道較多的變異形式多為sG145R[7]。此外,基因分析表明,sP120A變異與HBsAg血清抗體轉換有關,這種變異降低了抗-HBs的結合作用,使HBsAg的檢測失敗[8]。文獻報道,有10個S基因變異與疫苗免疫逃逸相關,分別是sP120T、sI/T126N/A、sQ129H、sM133L、sK141E、sP142S、sD144A、sG145R、sF158Y和sF161Y[9],但這些變異的臨床意義還有待進一步研究。

2、CORF與XORF變異

HBVDNA的CORF包括前核心區和核心區,有各自的翻譯起始密碼子ATG,分別編碼前核心蛋白和核心蛋白。

前核心蛋白經過修飾最終形成可溶性抗原HBeAg。核心啟動子變異和前核心變異均會影響HBeAg的表達。HBVDNA的XORF編碼HBx蛋白。HBx蛋白是一種多功能病毒蛋白,具反式激活作用。

在從HBeAg-/抗-HBe+的患者體內分離到的病毒株中,A1762T和G1764A雙重變異是最常見的BCP變異形式。

這種變異會引起HBx蛋白結構中兩個氨基酸的變化進而影響HBx蛋白的活性以及改變病毒增強子的反轉錄作用[10],與肝細胞癌的發生關系密切[11]。Fang等[12]通過3年的縱向病例分析得出,A1762T和G1764A雙重變異與HBeAg+患者體內較低的病毒載量有關,但對HBeAg-患者體內的病毒載量沒有影響。T1766/A1768變異與暴發性肝炎、肝硬化和肝細胞癌的發生有關聯。Ren等[13]的研究表明,慢加急性肝衰竭(無肝硬化基礎)的患者與慢性乙型肝炎患者相比,A1762T/G1764A檢出率顯著增高。

前核心變異株則通過干擾前核心讀碼框架而完全終止HBeAg的表達,有時還伴隨著起始密碼子錯配變異和前核心區的框架移位變異。最常見的前核心變異是前核心區28位密碼子(Codon28)由TGG變為TAG(G1896A)。核心區發生變異會終止HBeAg的表達,引起HBeAg陰性肝炎。由于HBeAg與HBcAg有共同的抗原決定簇,缺少HBeAg有可能使表達HBcAg的肝細胞更容易受到免疫細胞的攻擊,臨床上表現為HBeAg陰性肝炎病情容易出現反復,發生暴發性肝炎(肝衰竭)的幾率增高。有研究發現,慢加急性肝衰竭患者的G1896A變異率顯著高于慢性乙型肝炎患者[13]。

A1762T/G1764A和G1896A檢測有助于區分臨床上慢性乙型肝炎急性發作和急性乙型肝炎[14]。

與以上研究相反,有研究者認為,核心啟動子變異和前核心變異不會引起肝臟功能失代償,而是對肝臟功能失代償起保護性的影響,HBV基因型與肝臟功能失代償也沒有明顯的關系[15]。Poustchi等[16]通過研究認為,在慢性乙型肝炎D基因型患者中,BCPA1762T和G1764A雙重變異與肝臟疾病惡化相關,而G1757A變異卻對宿主有一定的保護作用。

核心區編碼基因相對保守,其編碼的核心蛋白是宿主免疫反應攻擊的主要靶抗原,它的變異可直接影響到宿主對HBV的免疫應答。有研究顯示,核心區變異株(G87、V60)與野生株比較,前者可使宿主細胞內HLA-ⅠmRNA及其蛋白的表達水平降低[17]。Sugiyama等[18]研究認為,核心區A2339G(codon147)變異在體外會增強HBV的復制;而且發生此變異的患有慢性乙型肝炎的兒童和沒有此變異的患有慢性乙型肝炎的兒童相比,在血清HBeAg抗體轉換之前,前者的ALT峰值較高。

3、PORF變異

從HBVDNAPORF的N-末端到C-末端,共涉及4個功能區,即末端蛋白區、間隔區、Pol/RT區、核糖核酸酶H區。RT區又包括7個功能亞區,從RT區上游第1個氨基酸起依次為A、B、C、D、E、F、G亞區。當前所有耐核苷(酸)類藥物的基因變異位點都位于RT區。

拉米夫定為胞嘧啶左旋核苷類似物,其耐藥變異位于RT區C亞區的YMDD基因序列,最常見的變異為rtM204I/V/S,而A亞區L80I變異以及B亞區rtV173L變異和rtL180M變異為其補償突變,以維持病毒的復制力[19]。文獻報道,拉米夫定也可誘導B亞區rtA181T/S變異[20]。替比夫定為胸腺嘧啶左旋核苷類似物,與LAM均為左旋核苷類藥物,分子結構和作用目標位點相似,因此二者存在交叉耐藥,常見變異為rtM204I。阿德福韋酯為無環腺苷類似物,RT區D亞區rtN236T變異與B亞區rtA181V變異是ADV的常見耐藥變異形式。有文獻將rtA181T變異也歸為阿德福韋耐藥變異,但還尚存爭論[20]。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物,其耐藥特點是發生在拉米夫定耐藥的背景上,耐藥位點是在LAM耐藥位點基礎上另加B亞區T184、S202和/或M250變異。

此外,在未應用過核苷(酸)類藥物治療的慢性乙型肝炎患者中,YMDD基因序列變異的發生率從1%-27%不等[21]。

因此,有必要在應用核苷(酸)類藥物治療前對患者進行HBV耐藥變異檢測[22]。

4、小結

HBV是一種高變異的嗜肝DNA病毒。HBV基因變異可以在宿主自身免疫應答、病毒復制適應性等內因的影響下發生,也可以發生于核苷(酸)類藥物或疫苗接種等外因作用之后。HBV變異是影響其感染發生、發展和轉歸的重要因素。HBV基因變異常常引起病毒生物學特性的改變,在引發疾病的臨床表現、診斷、預后和預防等方面帶來很多新的問題。

5、參考文獻

1徐愛芳,陳剛,王妙嬋,等.慢性乙型肝炎外周血HBV-LHBs反式激活功能與抗病毒療效關系的研究[J].中華實驗和臨床病毒學雜志,2009,23(5):375-377.

2吳正林,莊鵬,林漢利,等.乙型肝炎病毒表面大蛋白檢測用于篩查隱匿性HBV感染[J].中華實驗和臨床病毒學雜志,2009,23(5):381-383.

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