乙肝疫苗應(yīng)用效果與預(yù)防效益研究范文

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《應(yīng)用預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志》2016年第5期

引言

乙型病毒性肝炎（乙肝）在全世界廣泛流行，給人類社會帶來沉重的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為主要的公共衛(wèi)生問題之一。接種乙肝疫苗已成為預(yù)防控制乙肝病毒感染傳播最經(jīng)濟(jì)有效的措施。現(xiàn)將乙肝疫苗大規(guī)模接種的效果與預(yù)防效益研究進(jìn)展作一綜述。

1乙型病毒性肝炎的疾病負(fù)擔(dān)

乙肝病毒感染是目前最為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。世界衛(wèi)生組織估計全世界目前約有20億人感染HBV，其中2.4億以上為慢性感染；每年新增HBV感染約500萬例，每年有超過78萬人死于急性或慢性乙肝[1-2]。世界不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大，根據(jù)乙型肝炎病毒表面抗原（HbsAg）攜帶率可分為低（流行率<2.00%）、中（流行率為2.00%～7.00%）和高（流行率>8.00%）流行區(qū)。澳大利亞、新西蘭、北歐和西歐、北美洲（包括加拿大、美國）屬于低流行區(qū)；亞洲南部和西南亞、以色列、日本、東歐和南歐以及中、南美洲屬于中流行區(qū)；東南亞及印度尼西亞、韓國和菲律賓屬于高流行區(qū)。我國屬于HBV高流行區(qū)。我國第2次乙型肝炎病毒感染的血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，HbsAg攜帶者流行率為9.75%，HBV總感染流行率約60.00%。據(jù)此估算，我國HbsAg攜帶者約1.2億，HBV感染人數(shù)超過7億，其中約2000萬人將死于與乙肝有關(guān)的肝臟疾病[3]。與乙肝有關(guān)的肝臟疾病病人一生損失的健康壽命年，慢性乙肝為男10.94人年、女13.38人年，肝硬化為男20.53人年、女16.32人年，肝癌為男17.78人年、女15.19人年。慢性乙肝、肝硬化和肝癌病人不僅因失能和早逝導(dǎo)致健康壽命年的損失，而且喪失勞動力的嚴(yán)重影響也給社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[4]。

2乙肝疫苗研制與改進(jìn)

人們尋求疫苗來預(yù)防和控制乙肝。20世紀(jì)70年代后期，Maupas等[5]研制出利用無癥狀HBV攜帶者血漿提取HBsAg而制備的血源性乙肝亞單位疫苗。但由于血源性乙肝疫苗具有產(chǎn)量低、生產(chǎn)成本高、浪費(fèi)血漿等特點(diǎn)，因此我國原衛(wèi)生部明確規(guī)定，從1998年6月30日起停止生產(chǎn)血源性乙肝疫苗，并于2000年停止使用，而采用基因重組乙肝疫苗[6]。重組CHO細(xì)胞乙肝疫苗免疫保護(hù)效果優(yōu)于重組酵母疫苗，大劑量重組酵母乙肝疫苗持久性優(yōu)于小劑量[7]。1984年第一代乙肝血源疫苗廣泛應(yīng)用，以后被細(xì)胞轉(zhuǎn)S基因酵母乙肝疫苗取代，這兩種疫苗在新生兒和兒童的廣泛應(yīng)用使全球降低了70.00%～90.00%的乙肝病毒慢性攜帶率，但10.00%～30.00%HBsAg/HBeAg-陽性的母親因無法通過單純接種疫苗阻斷而變成慢性攜帶者，原因是全球99.00%的慢性攜帶者中HBsAg亞型的不均一性；第二代乙肝疫苗包含部分錯誤折疊HBsAg、缺乏攜帶乙肝病毒主要結(jié)合點(diǎn)和中和前S1抗原的抗原決定簇；用哺乳動物細(xì)胞生產(chǎn)的第三代乙肝疫苗包含正確的折疊HBsAg、攜帶乙肝病毒主要結(jié)合點(diǎn)和中和前S1抗原的抗原決定簇，故能更快產(chǎn)生保護(hù)，克服第二代乙肝疫苗無反應(yīng)的缺陷，從而發(fā)揮阻斷HBV陽性母親傳給嬰兒的母嬰傳播的作用。用哺乳動物細(xì)胞生產(chǎn)的第三代乙肝疫苗成本較高，但能解決高流行區(qū)的母嬰傳播，通過提高這種優(yōu)質(zhì)疫苗的接種率，才有可能消除乙肝[8]。

3乙肝疫苗推廣與效果

在乙肝病毒感染與攜帶者中，有21.00%經(jīng)母嬰傳播感染，48.00%為幼兒期（<5歲）感染，表明嬰兒出生后24小時內(nèi)接種HepB和幼兒全程接種HepB至關(guān)重要[9]。盡管近50年來乙肝傳染多在中、低收入國家，隨著乙肝疫苗的普及，急性乙肝和乙肝病毒慢性攜帶率已經(jīng)有所下降，但由于一些國家沒能很好實(shí)施新生兒乙肝疫苗接種工作，乙肝傳播下降率還不穩(wěn)定，特別是在局部高流行區(qū)。乙肝傳染擴(kuò)散在少數(shù)幾個低收入國家仍然相當(dāng)普遍[10]，由于農(nóng)村新生兒乙肝疫苗首針及時接種率較低，因此提高農(nóng)村在家出生兒童的HepB1及時接種率是當(dāng)前工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)[11]。由于HBV慢性攜帶者基本是20歲以前感染所致，此間感染造成慢性攜帶狀態(tài)的概率高達(dá)10.00%～100.00%（新生兒期>90.00%，1～歲>80.00%，5～歲>10.00%～30.00%，12～歲<10.00%）；而在成年后暴露于HBV危險因素時，即便感染，也極少演變成慢性攜帶（青少年與成人0.30%～0.90%）[12-14]。河北某80年代末90年代初獻(xiàn)血村研究表明，單血漿或全血的采血污染能導(dǎo)致丙肝暴發(fā)（HIV也如此），而未見此人群有乙肝暴發(fā)，可見HBV主要由母嬰傳播[15]，其結(jié)果與成年后暴露于HBV即便感染，也極少演變成慢性攜帶相一致。因此新生兒HBV疫苗接種的最佳策略是普及接種，無論低流行區(qū)還是高流行區(qū)國家，嬰兒普種列為HBV疫苗接種的主要對象，該法是控制HBV感染的最經(jīng)濟(jì)的健康投入[16]。廣東省全省HBV疫苗納入計劃免疫管理10年間，1～14歲兒童HBsAg攜帶率從1992年的19.86％降至2002年的8.56％，其中1～9歲兒童HBsAg攜帶率從17.88％降至5.75％；估計減少了173萬HBsAg攜帶者、43萬CHB患者和5萬HC患者[17]。李波[18]報告煙臺市新生兒乙肝疫苗接種20年，預(yù)計減少HBsAg陽性攜帶者76710人，減少慢性乙肝患者7671人，乙肝肝硬化患者767人，原發(fā)肝癌77人。投入總成本0.37億元，平均每人次接種費(fèi)用37.78元。經(jīng)成本核算，投入479.84元可減少1例HBsAg攜帶者；投入1.48萬元可減少1例慢性乙肝患者，投入4.80萬元可減少l例肝硬化患者，投入47.98萬元可減少l例原發(fā)肝癌患者。20年共獲得27.25億元的凈效益，成本效益比（BCR）為75.04，即每投入1元錢能得到75.04元的收益。北京市新生兒乙肝疫苗效益成本比為13.33[19]。中國全國新生兒乙肝疫苗免疫策略使得1992—2005年出生新生兒累計避免發(fā)生乙肝病毒（HBV）感染6522.95萬例（城市2442.35萬例，農(nóng)村4080.60萬例），其中急性乙肝1304.59萬例，慢性乙肝65.23萬例，肝硬化6.01萬例，肝癌0.60萬例；每預(yù)防1例HBV感染的費(fèi)用為81.99元，可獲得2674.77億元的凈效益，效益成本比為51.01∶1（城市為49.59∶1，農(nóng)村為51.91∶1）[20]。

4進(jìn)一步控制乙肝的挑戰(zhàn)與展望

乙肝控制難點(diǎn)之一是除廣泛推廣新生兒及時接種乙肝疫苗外，還采取15歲以下兒童補(bǔ)種。巴西雖然在1998年開始對新生兒接種乙肝疫苗并在2001年擴(kuò)大到20歲以下兒童，由于未進(jìn)行補(bǔ)種，至2010年12～20歲兒童的HBV抗體陽性率僅有56.10%，15歲及以上青少年兒童疫苗接種率不到50.00%[21]。此外，邊遠(yuǎn)地區(qū)新生兒首針及時率不高也是乙肝預(yù)防的難點(diǎn)。云南兩個縣1995—1999年和2000年產(chǎn)婦住院分娩率分別為43.77%和51.63%。1995—1999年和2000年出生兒童乙肝疫苗在出生后48h內(nèi)首針及時接種率分別為1.69%和31.48%，新生兒乙肝疫苗接種率分別為3.74%和46.07%，乙肝疫苗3針全程免疫接種率分別為30.43%和79.65%；實(shí)施乙肝疫苗扶貧項目后，兩個縣2000年出生兒童乙肝疫苗首針及時接種率也僅分別為38.55%和25.00%[22]。這表明如何提高在家出生新生兒首針及時率是乙肝預(yù)防亟需創(chuàng)新的舉措。廣西自1992年開始在新生兒接種HepB，采取自愿自費(fèi)全區(qū)范圍內(nèi)實(shí)行，并納入計劃免疫管理。自2002年開始按照國家要求全區(qū)將HepB納入免疫規(guī)劃疫苗接種程序，免費(fèi)為所有適齡兒童接種。2009—2011年按原衛(wèi)生部安排，廣西實(shí)行<15歲兒童補(bǔ)種HepB工作。自2002年起廣西實(shí)施免疫規(guī)劃黃牌警告制度加強(qiáng)常規(guī)免疫后，大大提高了HepB接種率[23-25]。與此同時，廣西注重在家出生嬰兒的HepB1及時接種工作，鼓勵交通困難的縣區(qū)為在家出生每位新生兒及時接種HepB1給予補(bǔ)助20元政策，使得在家出生新生兒24小時及時接種率提高10.00%以上，雖多為條件惡劣的乙肝高流行縣區(qū)，對降低廣西新生兒HBsAg整體攜帶率仍有重要意義。廣西新生兒HBsAg攜帶率隨著新生兒HepB1接種率增加而下降，2007年之后HepB1接種率>90.00%，全程接種率>98.00%，新生兒HBsAg攜帶率隨即降至1%以下。全國至今尚未有長達(dá)22年的全省范圍內(nèi)對全部新生兒乙肝接種社會效果和經(jīng)濟(jì)效益的研究與評價，廣西22年的長期預(yù)防接種工作是既有國內(nèi)特色又符合國外創(chuàng)新的舉措，對全區(qū)新生兒乙肝接種社會效果和經(jīng)濟(jì)效益進(jìn)行立題總結(jié)研究與評價頗具意義。

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作者:卓家同 單位:廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心