臨床觀察指標(biāo)治療后評估范文

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體外循環(huán)全身熱灌注治療(extracorporealwholebodyhyperthermia，EWBH)是腫瘤全身熱療的一種方法，近年來在國內(nèi)外越來越受到重視，并在臨床上取得了良好的治療效果［1，2］。我院采用美國FCM的TEMETTM1000型體外循環(huán)全身熱灌注治療系統(tǒng)，對各類復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤病人進(jìn)行全身熱療聯(lián)合化療，并分析其療效和安全性。

1、資料與方法

1.1一般資料自2002年6月～2004年6月，筆者對60例各類復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤患者進(jìn)行EWBH共62例次，其中2例病人進(jìn)行EWBH2次，余均為1次。所有病人行EWBH的同時加用相應(yīng)化療藥物。男39例，女21例；平均年齡43.6±1.4歲，其中年齡最大76歲，最小26歲。其中結(jié)直腸癌11例，肝癌10例，肺癌8例，胃癌5例，胰腺癌4例，上頜竇癌4例，乳腺癌3例，腎癌3例，骨肉瘤2例，惡性神經(jīng)鞘膜瘤2例，胸腔惡性間皮瘤2例，卵巢癌1例，腹腔惡性間皮瘤1例，鼻咽癌1例，舌癌1例，左顎腺樣囊性癌1例，縱隔神經(jīng)母細(xì)胞瘤1例。選擇同期相同腫瘤類型及其化療方案的患者45例作為對照組。

1.2病例選擇EWBH治療前對病人進(jìn)行選擇的標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)有病理或細(xì)胞學(xué)證實的各類型惡性腫瘤，或已無手術(shù)機(jī)會、或術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，或經(jīng)過放療、化療無效者。(2)KPS評分≥60分。(3)能耐受全身麻醉。

1.3治療方法全身麻醉下，采用美國FCM的TEMET1000型體外循環(huán)全身熱灌注治療系統(tǒng)。經(jīng)雙側(cè)股靜脈穿刺置管，連接替外循環(huán)治療系統(tǒng)，通過由靜脈至靜脈，低流量，低壓力的體外轉(zhuǎn)流方式，治療系統(tǒng)緩慢升高患者的血溫，通過血液循環(huán)，血液灌注的作用，緩慢、均勻地升高全身體溫，此為升溫期，需60min左右；當(dāng)患者體溫達(dá)到42.5℃時，即進(jìn)入治療的高溫平臺期，維持60～120min；然后逐漸緩慢降溫（降溫期），至體溫降至38℃時停機(jī)，結(jié)束治療，進(jìn)行麻醉復(fù)蘇。監(jiān)測食道、直腸、后鼻道溫度（顱底參考溫度）作為體溫調(diào)控點。術(shù)中嚴(yán)密觀測生命體征、尿量、定時檢測血氣分析和肝腎功能，調(diào)整酸堿電解質(zhì)平衡。治療組病人術(shù)中依據(jù)腫瘤類型加用相應(yīng)的化療藥物。

1.4臨床觀察指標(biāo)治療后評估以下指標(biāo)：(1)近期療效評估：①KPS評分。②疼痛緩解情況：據(jù)主訴疼痛程度分級法（VRS），觀察VRS評分提高程度。③腫瘤病灶的變化：分完全緩解（CR）—腫瘤消失并持續(xù)1個月以上；部分緩解（PR）—腫瘤兩個最大的相互垂直的直徑乘積縮小50%以上，并持續(xù)1個月以上；穩(wěn)定（SD）—腫瘤兩個最大的相互垂直的直徑乘積縮小不足50%以上，增大不超過25%，并持續(xù)1個月以上；惡化（PD）—腫瘤兩個最大的相互垂直的直徑乘積增大超過25%。④血液腫瘤標(biāo)志物。(2)EWBH過程中各時間點不同部位溫度的變化情況。(3)EWBH術(shù)前術(shù)后血液成分變化，肝功能變化，腎功能變化等。(4)術(shù)后臨床精神神經(jīng)癥狀改變。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理用t檢驗分析EWBH過程中病人相應(yīng)數(shù)據(jù)變化，資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差；用卡方檢驗列表分析比較EWBH組和對照組的近期療效，P＜0.05為差異有顯著性。

2、結(jié)果

本組全身熱療的病人多為各類型復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性腫瘤病人，預(yù)后較差且參差不齊，治療組60例病人進(jìn)行62例次的EWBH，術(shù)中無1例發(fā)生死亡。近期療效初步評估見表1。

2.1EWBH術(shù)前有血液相關(guān)腫瘤指標(biāo)如AFP、CEA、CA199、CA242和CA135升高的有61例次，術(shù)后明顯下降有44例次，占54.9%；術(shù)前疼痛47例，術(shù)后緩解33例，疼痛緩解率為70.2%，與單純化療組相比有明顯的療效；術(shù)前有癌性胸腹水21例，術(shù)后明顯緩解有15例，占71.4%，術(shù)后體重增加30例，占50.0%，術(shù)后睡眠明顯改善有34例，占56.7%。隨訪生存超過一年的有31例，占51.2%，超過半年的有50例，占80.4%。

2.2各時間點不同部位溫度的變化比較（見表2）。直腸溫度、食道溫度、后鼻道溫度在各時間點相互比較（t檢驗）差異無顯著性（P＞0.05）。

2.3術(shù)前術(shù)后血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)的變化。EWBH術(shù)后，血紅蛋白、血紅細(xì)胞值略有下降，但差異無顯著性（P＞0.05）；血白細(xì)胞在在術(shù)中及術(shù)后1天有明顯增加（P＜0.05），術(shù)后3天逐漸恢復(fù)正常(P＞0.05)；血小板計數(shù)術(shù)后明顯減少（術(shù)中、術(shù)后第1天、第3天與術(shù)前比較P＜0.05），術(shù)后第7天逐步恢復(fù)正常（見圖1、2），在血小板減少期間，病人沒有明顯的臨床癥狀。目前，隨著EWBH技術(shù)的完善，患者血小板減少的程度已較初期明顯好轉(zhuǎn)。

2.4肝功能ALT術(shù)后1天較術(shù)前顯著升高(P＜0.05)，術(shù)后3天較術(shù)后1天仍有顯著增高(P＜0.05)，術(shù)后7天恢復(fù)到術(shù)前水平；AST術(shù)后1天較術(shù)前顯著升高(P＜0.05)，術(shù)后3天恢復(fù)到術(shù)前水平；TBIL術(shù)前后無明顯改變；ALB術(shù)前術(shù)后無明顯改變；GGT術(shù)后第1天略有下降，以后呈進(jìn)行性增高，至術(shù)后第7天增高顯著(P＜0.05)(見圖3)。EWBH術(shù)前后血尿素氮、肌酐無明顯改變（P＞0.05）；磷在術(shù)中術(shù)后均有降低，在術(shù)中動態(tài)觀察，不斷根據(jù)實際情況進(jìn)行補充和調(diào)整。圖1術(shù)前術(shù)后各階段PLT(×109/L)、Hb(g/L)的變化趨勢圖2術(shù)前術(shù)后各階段WBC(×109/L)、RBC(×1012/L)的變化趨勢圖3術(shù)前術(shù)后ALT、AST和GGT的變化曲線2.5術(shù)后精神神經(jīng)癥狀發(fā)生的情況，進(jìn)行EWBH術(shù)后，出現(xiàn)短暫的煩躁不安、躁動等的相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常臨床表現(xiàn)有16例次，占25.8%，在術(shù)后經(jīng)對癥治療后癥狀恢復(fù)正常。術(shù)中極少數(shù)人曾出現(xiàn)過低血壓、酸中毒等情況，經(jīng)治療后均恢復(fù)正常。

3、討論

腫瘤全身熱療是指通過人為的方法提高肌體的體溫（41.5～42.6℃），利用熱作用及繼發(fā)效應(yīng)來治療惡性腫瘤。1891年，美國醫(yī)生M.Coley率先成功地將熱療應(yīng)用于惡性腫瘤治療領(lǐng)域。近年來，腫瘤熱療發(fā)展迅速，成為繼手術(shù)、放療、化療和生物治療之后又一重要的腫瘤治療手段。

3.1EWBH治療晚期惡性腫瘤的理論基礎(chǔ)隨著對熱療與細(xì)胞凋亡、熱療與免疫、熱療與熱休克蛋白等細(xì)胞介質(zhì)的產(chǎn)生、熱療與腫瘤新生血管的關(guān)系，以及熱療與腫瘤特異性抗原之間關(guān)系的研究越來越深入，從分子生物學(xué)和基因水平了解熱作用對癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能和生長代謝所造成的影響。全身熱療時機(jī)體產(chǎn)生熱休克蛋白，在細(xì)胞壞死時可釋放入血，全面激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，使自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、CD4、CD8細(xì)胞激活，IL-2等因子的釋放等，從而對腫瘤細(xì)胞起到強烈的殺傷作用［3，4］。熱療本身還能增強T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞以及NK細(xì)胞的抗腫瘤活性，增強機(jī)體免疫監(jiān)視功能［5，6］。實驗還證實，發(fā)熱樣的全身熱療（Fever-likeWBH，39.8±0.2℃）能使腫瘤組織內(nèi)源性或外源性NK細(xì)胞的數(shù)量增加，誘發(fā)細(xì)胞凋亡［7］。全身熱療能抑制癌細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的基因表達(dá)和VEGF的合成，有研究證實病人全身熱療后，血清VEGF濃度會明顯下降，并接近正常水平［8，9］。另外，全身熱療合并化療時，高溫可使腫瘤的血管擴(kuò)張，循環(huán)加速，從而增加腫瘤組織內(nèi)部化療藥物的濃度，催化藥物與癌細(xì)胞DNA的反應(yīng)，增敏化療效果；同時還抑制DNA修復(fù)和耐藥性P-糖蛋白的表達(dá)，增加癌細(xì)胞對化療藥的敏感性、減少或逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性的發(fā)生［10.11］。而且，熱療還可以通過刺激外周血粒細(xì)胞集落因子(G-CSF)和IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的升高，刺激骨髓內(nèi)粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落因子(GM-CSF)、IL-3等的增加，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞的分化成熟，從而對化療或放療引起的骨髓抑制具有保護(hù)作用［12］。

3.2EWBH對人體生理和組織器官的影響本中心采用的是美國FGM的TEMET1000TM熱療系統(tǒng)即體外循環(huán)全身熱灌注治療，是一種侵入性的治療手段，通過對心血管系統(tǒng)及其軟組織的熱灌流作用，均勻地將熱量分布于全身，達(dá)到一種由內(nèi)而外均勻升溫效果，能對血溫，體溫和循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)控，安全有效的進(jìn)行全身熱療。臨床應(yīng)用表明，該方法升溫平穩(wěn)、有效、安全。全身熱療的關(guān)鍵是要嚴(yán)格檢測和控制體溫，使升溫過程平穩(wěn)，保證加熱后的體溫控制在41.5～42.5℃這個安全、有效的范圍內(nèi)，否則會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。本組病人在EWBH過程中檢測直腸、食道及后鼻道各點的溫度，結(jié)果證實在各個時點基本一致，說明整個熱療過程中升控溫平穩(wěn)，沒有發(fā)生體溫過高所致嚴(yán)重的并發(fā)癥。

臨床資料分析，42.5℃高溫2h確實會對各個重要臟器組織功能造成一定損傷，影響較大的臟器組織主要有血液成分、肝臟和顱腦，但這種損傷是輕微可逆的。本組病例檢測結(jié)果顯示EWBH術(shù)后血紅蛋白及血紅細(xì)胞數(shù)值略有下降，但無統(tǒng)計學(xué)意義；白細(xì)胞明顯升高，血小板明顯減少，1～2周后恢復(fù)正常。在血小板減少期間，無明顯的臨床癥狀。筆者認(rèn)為，EWBH對血液成分有一定的影響，能自行恢復(fù)，為了預(yù)防出血傾向，術(shù)中血小板不低于100×109/L。另外，EWBH可導(dǎo)致肝組織的損傷，但損傷是可逆的，肝功能在術(shù)后1周左右恢復(fù)。因此，應(yīng)加強護(hù)肝治療，尤其對術(shù)前肝功能異常的病人，避免使用對肝臟有損害的藥物。Sminia等［13］認(rèn)為機(jī)體在受到42.5℃高熱時腦組織沒有受到明顯損害，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不是全身熱療的高危器官。本組病人術(shù)后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常臨床表現(xiàn)的發(fā)生率為20%左右，關(guān)鍵要控制好病人術(shù)中的血壓，隨時調(diào)整酸堿平衡，減少或避免神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀的發(fā)生。

3.3EWBH的療效經(jīng)EWBH熱療后，本組有效率（CR+PR+SD）75.3%，無效惡化（PD）24.7%，疼痛緩解率為70.0%，KPS評分明顯提高66.3%，顯示療效明顯優(yōu)于對照組。并且血液相關(guān)腫瘤指標(biāo)升高的病人術(shù)后有72.6%明顯下降，術(shù)后體重增加，食欲、睡眠改善，生存期得到延長。在臨床實踐中，筆者觀察到無論病人體表能摸到的腫瘤或腫大的淋巴結(jié)，還是摸不到的內(nèi)臟腫瘤本身，經(jīng)過EWBH后，體積均明顯縮小。病人的臨床癥狀改善，生存期延長。熱療改善了病人的免疫狀態(tài)，改變了腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性，其對腫瘤的療效是熱療作用本身及其繼發(fā)效應(yīng)協(xié)同作用的結(jié)果。

EWBH是腫瘤治療的一種手段，它雖然是一種侵入性的治療方法。會造成病人各組織器官一定的可逆性損傷，但它對治療惡性腫瘤確有不可忽視的療效，是一種安全和有效的腫瘤治療手段。尤其是全身熱療與化療和(或)放療聯(lián)合應(yīng)用在治療惡性腫瘤方面有著廣闊的前景。