損傷保護作用機制進展范文

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1心肌保護作用機制

1.1激活線粒體ATP敏感性鉀通道(KATP)

線粒體ATP敏感性鉀離子通道(KATP)普遍存在于心肌和冠脈血管,在保護心肌缺血再灌注損傷中起著重要作用。異氟醚可以通過作用于心肌細胞膜上的腺苷A1受體,激活ATP敏感性鉀通道[1]。異氟醚也可以直接激活KATP通道,而不依賴于腺昔、蛋白激酶C、酪氨酸激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶等[2]。KATP通道開放,K+外流,減弱細胞膜的去極化,縮短心肌動作電位時程((APD),從而降低電壓門控通道Ca2+內流的持續時間,使Ca2+內流減少,增加Na+-Ca2+交換時間,使Ca2+外流增加,細胞內Ca2+下降,最終導致平滑肌舒張,冠脈血流量增加。異氟醚的心肌保護作用可以被選擇性KATP通道抑止劑磺脲類藥物所抑制[3]。

1.2激活腺苷A1受體

腺苷在心臟缺血再灌注損傷保護中起重要作用,能降低氧衍生的自由基形成,抑制白細胞粘附到血管內皮,刺激糖分解,改善缺血期間的能量平衡,抑制L型Ca2+通道的Ca2+內流,從而減輕心肌損害。此外,腺昔A1受體與心室肌及冠脈血管KATP通道相偶聯,腺苷受體激活可使KATP通道開放[1]。用高選擇性腺苷A1受體阻斷劑DPCPX(一種黃嘌呤衍生物)能減弱異氟烷等吸入麻醉藥的心臟保護效應,表明吸入麻醉藥通過激活腺苷受體介導心臟保護作用[4]。

1.3激活蛋白激酶C-ε

蛋白激酶C(PKC)是細胞內一類重要的激酶,能使有關蛋白磷酸化。PKC能通過降低通道對細胞內ATP的敏感性而激活,除腺昔受體外,還有其他很多心臟受體(如M、α、β等)的興奮均可使PKC激活。PKC有很多同工酶,其中PKC-ε在異氟醚預處理保護心肌缺血再灌注損傷中發揮很重要的作用。PKC-ε有可能在受體與線粒體ATP敏感性鉀通道(KATP)通道之間起橋梁作用,從而調節異氟醚與KATP通道的作用,使KATP通道開放,而PKC-δ的上述作用很弱[5]。PKC-ε、PKC-δ和SrcPTK(酪氨酸蛋白激酶)的活化可以間接調節異氟醚的預處理,而KATP通道的開放和活性氧蔟的產生則是它們作用的下游靶點[6]。

1.4減輕細胞Ca2+超載

揮發性麻醉藥具有阻斷電壓門控性Ca2+通道的作用,還可以刺激肌漿網對Ca2+的攝取。異氟醚等揮發性麻醉藥可減少電壓門控通道的Ca2+內流,降低胞質的Ca2+濃度。同時還抑制Na+-Ca2+交換,降低興奮期Ca2+內流和內質網Ca2+釋放。此外,異氟醚還通過前述的激活腺昔A1受體和KATP通道而降低細胞內Ca2+超載,產生心臟保護作用。

1.5減少心肌再灌注期的自由基產生

心肌再灌注期黃嘌呤氧化酶的形成增多,中性粒細胞被激活,通過吞噬細胞的呼吸爆發,氧耗量顯著增加,線粒體內超氧化物歧化酶(SOD)減少和活性降低,兒茶酚氨分泌增加,這些因素都使具有細胞毒性的氧自由基生成增加。大量的氧自由基可以導致脂質過氧化增強,引起細胞內Ca2+超載,引起DNA斷裂和染色體畸變,促進蛋白質變性和酶活性降低,誘導炎癥介質產生,導致心肌損害增加。異氟醚明顯抑制再灌注后心肌SOD活力的下降,間接減輕了氧自由基對心肌組織的損害,從而進一步保護了線粒體的氧化磷酸化,減輕再灌注損傷。

1.6增強NO的防御作用

NO與活性氧中O2-快速反應生成過氧亞硝基(ONOO-)而滅活,而ONOO-進一步分解成羥自由基和NO2。在正常情況下內皮細胞產生NO大大超過O2-,結果NO呈現有利的生理作用,包括抑制血小板聚集、抑制中性粒細胞與內皮黏附、血管舒張和抑制微血管通透性。但在缺血和再灌注后,由于O2-的過量產生和NO的生成受到抑制,從而的O2-形成超過NO,于是NO的許多防御作用喪失。異氟醚等揮發性全麻藥誘導的藥物預處理通過NO介導,并能增強NO的防御作用。在SmulTM等人的研究中,地氟醚誘導的預處理能顯著降低缺血再灌注模型中兔的心肌梗死面積,并且這個保護效應效應能被選擇性一氧化氮合酶(NOS)抑制劑L-亮氨酰-β-奈酰胺(L-NA)所阻斷,因此,NO介導了地氟醚誘導的預處理作用[7]。同樣,NO還參與了異氟醚的后處理(PCD)作用,依賴NO的異氟醚的后處理顯著降低了缺血再灌注模型中兔的心肌梗死面積[8]。

1.7促進心肌ATP含量的恢復

缺血再灌注時缺血心肌對氧的利用能力受限,有氧代謝嚴重受損,ATP合成的前身物質(腺苷、肌苷、次黃嘌呤等)在再灌注時被沖洗出去,使心肌失去再合成高能磷酸化合物的物質基礎,線粒體膜發生氧自由基誘發的脂質過氧化反應使線粒體受損,這些因素都促使ATP生成量不足或耗竭,嚴重影響ATP酶功能的發揮。異氟醚等揮發性麻醉藥能促進心肌ATP含量的恢復,從而起到心肌保護作用。

1.8細胞外信號調節激酶(Erk)的作用

細胞外信號調節激酶1和2(Erk1/2)是一種促細胞分裂蛋白激酶,它在異氟醚心臟保護中的作用是近年來的一個研究熱點。有研究認為Erk1/2直接觸發了異氟醚預處理的心肌保護作用,同時伴隨著大鼠體內低氧誘導因子1-α和血管內皮生長因子的表達,并且其保護作用被特異的Erk1/2抑制劑PD098059所阻斷[9]。KrolicowskiJG等人認為再灌注期異氟醚抗心肌梗死的保護作用由Erk1/2、70-KDA的核糖體蛋白s6激酶(p70s6K)和內皮NOS(eNOS)介導[10]。Erk1/2和PKC-ε在大鼠缺血再灌注模型中都是以時間依從性的方式活化,但Erk1/2的激活不依賴于PKC-ε,而PKC-ε的激活則要依賴于Erk1/2[11]。

1.9血流動力學作用

以異氟醚為代表的揮發性麻醉藥可以減慢心率,降低心率與收縮壓的乘積,從而降低心肌氧耗,擴張冠狀血管,降低冠脈阻力,增加冠脈血流量等。心肌無復流現象是心肌缺血再灌注損傷的一個重要特征,其發生機制與心肌細胞腫脹、血管內皮細胞腫脹、心肌細胞的收縮、微血管痙攣和堵塞有關,異氟醚降低再灌注期冠脈阻力,冠脈流量增加,通過一氧化氮依賴性的方式,舒張遠端小冠狀動脈,因此可以在一定程度上減輕心肌無復流現象。

2腦保護作用機制

2.1拮抗谷氨酸的興奮性毒性

谷氨酸是中樞神經系統主要的興奮性神經遞質,腦缺氧或缺血的過程中,谷氨酸在腦內聚積,通過N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)亞型谷氨酸受體,引起Ca2+內流,產生Ca2+介導的損害和細胞死亡。異氟醚可通過延緩缺血期間ATP的消耗,以維持離子穩態,保持細胞的離子和電梯度,從而維持谷氨酸再攝取系統的功能,減少谷氨酸的聚集。此外,還可抑制突觸的Ca2+通道,或其它突觸前過程,減少去極化誘發突觸釋放谷氨酸。有研究證明異氟醚預處理可以減輕過度刺激谷氨酸受體誘發的神經損傷[12],這種作用可能PKC和誘生型NOS(iNOS)介導的[13-14]。

2.2降低梗死周圍區域的去極化

缺血期間,缺血邊緣區域發生去極化樣抑制擴散,這些短暫的去極化,增加Na+、Ca2+內流和K+外流。缺血期間能量供給嚴重耗竭,細胞不能重新建立離子穩態,導致細胞壞死。吸入麻醉藥異氟醚等可增加NMDA介導的去極化樣抑制擴散的閾值,降低NMDA誘發去極化時的電流幅度。此外,還阻滯去極化經皮質神經元之間的縫隙連接的擴散。

2.3直接抑制Ca2+細胞內流

細胞內Ca2+超載是神經細胞死亡的重要機制之一。吸入麻醉藥異氟醚等可通過電壓門控的Ca2+通道,抑制Ca2+內流,突觸Ca2+內流的抑制,又可減少Ca2+內流誘發的谷氨酸的釋放。

2.4p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)的作用

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)屬于比較古老的信號分子并控制著一系列的生理過程,影響基因表達、有絲分裂、新陳代謝和細胞死亡[15]。在缺血和藥物預處理中,p38MAPK的活化起著很重要的作用。ZhengS等人的研究表明,p38MAPK在大鼠缺血再灌注模型中介導了異氟醚預處理對大鼠神經元的保護作用,這種保護作用被特異性的p38MAPK抑制劑所阻斷[16]。

2.5激活ATP敏感性鉀通道(KATP)

最近的研究顯示,異氟醚預處理對腦缺血再灌注損傷的保護作用與ATP敏感性鉀通道(KATP)有關,異氟醚通過激活KATP通道產生腦保護作用,并且這一作用可被選擇性KATP通道抑制劑格列本脲(GLB)所阻斷[17]。然而腦組織中被激活的KATP通道是定位于神經細胞膜還是線粒體膜,異氟醚是否通過腺苷A1受體和PKC介導神經保護作用,目前還不清楚。

3肝保護作用機制

3.1減少細胞外氧應激產生O2-肝臟缺血再灌注損傷的過程中氧自由基(O2-等)的產生是介導肝細胞損傷的主要因素之一,由于肝細胞具有強有力的抗氧化系統[18-19],所以無論離體或在體模型中肝細胞均具有極強的耐受細胞內氧應激的能力,利用離體灌流肝實驗證明:來源于肝臟Kupffer細胞的細胞外氧應激是導致再灌注初期血管和肝細胞損傷的主因。異氟醚可抑制肝臟復氧后O2-產生,通過減少細胞外氧應激保護了肝細胞活性[20]。

3.2對肝細胞的能量保護作用

能量供應是肝細胞維持一切活動的基礎,如ATP供能不足,各種離子泵的功能不能維持,導致肝細胞離子穩態失衡。在缺氧肝細胞中,能量的唯一來源是無氧糖酵解產能,雖然糖酵解效率很低,但離體實驗已證明,糖酵解所產生的有限的ATP在維持缺氧肝細胞功能和活力方面發揮至關重要的作用[21]。肝細胞缺氧30分鐘復氧可完全恢復能量平衡,而缺氧90分鐘則造成不可逆的能量失衡,盡管復氧后能荷有所提高,但終要受到總腺苷酸不變局限,異氟醚可提高缺氧90分鐘及復氧肝細胞的總腺苷酸和能荷,說明異氟醚對不可逆缺氧和復氧的能量失衡仍有重要的保護作用[22]。

3.3減輕細胞內Ca2+超載

Ca2+超載在肝臟缺血再灌注損害中具有重要作用,異氟醚可直接阻滯電壓門控的Ca2+通道,己證實鈣離子通道阻滯劑對肝缺血再灌注損害有保護作用。異氟醚通過直接抑制電壓門控通道的Ca2+內流,抑制肌漿網的Ca2+釋放并增加對其的攝取,減輕肝細胞的Ca2+超載。

4腎保護作用機制

4.1抑制MAPK家族成員JNK和ERKp38MAPK、c-jun氨基端激酶(JNK)和細胞外信號調節激酶(ERK)都是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族成員。有研究顯示在腎的缺血再灌注損傷過程中MAPK家族被激活,p38MAPK、JNK和ERK活化的程度直接決定缺血再灌注后腎細胞的損傷程度[23-25]。在大鼠腎缺血再灌注損傷模型中異氟醚預處理可以抑制JNK和ERK的活化,但是不能抑制p38MAPK,因此JNK和ERK參與了異氟醚預處理對大鼠腎的保護作用[26]。

4.2誘導胞質膜改變

在體內或體外,異氟醚等吸入麻醉藥加強鞘磷脂的水解,增加酰基鞘氨醇的濃度,而酰基鞘氨醇是一種重要的與多種形式腎損害有關的信息分子,可減輕花生四烯酸和鐵離子誘發的腎毒性。此外,異氟醚對膜磷脂酶活性的作用可調節細胞對損害刺激的易感性,也可產生一定的保護作用。

4.3低濃度無機F-的保護作用

異氟醚體內代謝產生的無機F-,高濃度可引起近端腎小管壞死,但亞毒性濃度具有細胞保護效應,這種保護效應與肌肉壞死、溶血、急性腎血紅素超負荷或血壓等因素無關,是一種直接的腎臟細胞水平的保護作用。

5肺保護作用機制

5.1減少氧自由基的產生

肺缺血再灌注損傷的機制尚未闡明,但大量的研究表明氧自由基的產生增多是其重要的致傷因素[27],異氟醚可能通過減少再灌注時氧自由基的產生,減輕了脂質過氧化反應,從而對缺血再灌注損傷的肺組織產生一定的保護作用[28]。

5.2減輕中性粒細胞的聚集

中性粒細胞(PMN)的激活和浸潤是導致肺缺血再灌注損傷的關鍵因素[29]。激活、聚集的PMN通過呼吸爆發和脫顆粒作用釋放大量的氧自由基和蛋白水解酶,損傷肺血管內皮細胞和肺上皮細胞引起肺損傷。異氟醚預處理可以減輕缺血再灌注損傷時肺組織中PMN的聚集,從而減輕PMN的損傷作用[28]。

5.3抑制NF-κB的活化

核因子κB(NF-κB)作為一種廣泛存在的誘導性核轉錄因子,其在缺血再灌注損傷中的作用是近年來缺血再灌注損傷機制研究的重要進展,活化的NF-κB可啟動和調節眾多與免疫和炎癥反應有關的細胞因子及黏附分子等炎性介質的基因表達,而抑制NF-κB的活性,則可降低炎性介質的轉錄,減輕PMN的聚集,對再灌注損傷的組織產生保護作用[30]。異氟醚通過抑制NF-κB的活化,降低肺組織趨化因子CINCmRNA表達上調,減少肺內PMN浸潤,對缺血再灌注損傷的肺組織產生保護作用[31]。

6脊髓保護作用機制

異氟醚預處理的脊髓保護機制與腦保護機制相似,有研究認為線粒體ATP敏感性鉀通道(KATP)參與了異氟醚的脊髓保護作用[32],也有研究認為自由基的產生與異氟醚的延遲預處理對脊髓的保護作用有關[33]。

展望

可以肯定的是,對于以異氟醚為代表的揮發性吸入麻醉藥的臟器保護作用,已經被很多的研究所證實,其保護作用機制也已經部分地揭示出來,但是,異氟醚對于器官缺血再灌注損傷保護作用的分子信號傳導通路還處于研究的起始階段,相信今后在這一方面的研究會繼續成為熱門,并希望今后的研究成果能真正地揭示揮發性吸入麻醉藥臟器保護作用的分子機制,為臨床手術選擇合適理想的麻醉藥物提供理論依據。