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【關鍵詞】糖尿病，妊娠；葡糖耐量試驗；妊娠并發癥；綜述
妊娠期間糖尿病包括妊娠合并糖尿病即孕前糖尿病（PGDM）和妊娠期糖尿病（GDM）。GDM是指妊娠前血糖無任何異常，妊娠后出現不同程度的糖代謝受損，是妊娠期最常見的并發癥之一，其發病機制復雜，與遺傳因素、環境因素及生活方式有關。GDM影響全球1%~14%的妊娠期婦女，被認為是一個高風險的狀態，雖大多數GDM孕婦產后糖代謝可恢復正常，但目前有證據有力表明，患有GDM的孕婦在以后的生活中患2型糖尿病風險及心血管疾病風險增加，因此需引起足夠重視，孕婦應做好孕期及產后的血糖、體質、飲食管理，現對GDM的最新研究進展作一綜述。
1流行病學
隨著全球2型糖尿病和肥胖患病率的增加，GDM的患病率也在逐漸增加，各國對GDM的診斷方法和評判標準尚未統一，所以報道的GDM發生率差異較大，為1%~14%。在國際糖尿病和妊娠協會研究組（IADPSG）于2010年提出的最新GDM診斷標準中，診斷閾值有所降低，使GDM的檢出率（約17.8%）進一步提高。
2高危因素
有研究發現，孕婦高齡（年齡大于或等于35歲），肥胖[孕前體質量指數（BMI）≥28kg/m2]，有多囊卵巢綜合征病史，家族一級親屬中患有2型糖尿病均是GDM的危險因素。既往有GDM史、生產過巨大兒或有反復流產史也會增加此類患病風險。另外，如果孕婦體質量增長過快，超過每周1kg甚至更多，或母體空腹尿葡萄糖陽性，胎兒體質量增長過快或出現羊水過多，也應警惕有發生GDM的可能。
3病因及機制
GDM的病因至今尚不明確，與遺傳因素、環境因素及生活方式有關。目前有研究報道，妊娠中、晚期孕婦體內拮抗胰島素樣物質增加，如胎盤生乳素（hPL）、黃體酮、雌激素[9]在GDM孕婦體液中水平異常。以hPL為例，hPL可將孕婦代謝側重點偏向脂代謝，將機體的糖節約供胎兒發育，其分子機制可能為自由脂肪酸的增加改變了胰島素敏感性。炎癥細胞因子是一大類發現與GDM發病機制相關的因子，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）在GDM孕婦機體中高表達，TNF-α可削弱胰島素信號通路和β細胞功能，可能是GDM的直接發病機制之一；瘦素是一種蛋白激素，在機體中整體調控胰島素分泌、葡萄糖利用、糖原合成和脂肪代謝，瘦素和瘦素受體在胎盤中高表達，在GDM患者的循環體系中高表達，抑制胰島素的分泌可能是瘦素誘發GDM的機制之一；脂肪細胞因子是脂肪組織分泌的血漿蛋白，在肥胖患者中顯著下調，脂肪細胞因子具有胰島素增敏功能，可刺激骨骼肌細胞的葡萄糖吸收，并抑制肝細胞的糖原合成。脂肪細胞因子在正常孕婦中出現適當分泌下調，在GDM患者中出現異常分泌下調，提示其下調與GDM的發病機制相關。其他與GDM相關的炎癥細胞因子還包括脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白（AFABP）、視黃醇結合蛋白（RBP-4）、抵抗素（Re-sistin）、內臟脂肪素（Visfatin）等。近期有研究還發現，在GDM患者胎盤中miRNA-518d異常表達導致對PPARα的異常調控[22]。GDM患者血漿中的FABP4、PTEN的分泌水平升高調節受體細胞的胰島素敏感度；GDM患者中胎盤生長因子的低表達削弱了胰島細胞的增殖能力等。體內相關因子的改變使孕婦對胰島素的敏感性隨孕周增加而下降，以達到降低糖利用率滿足胎兒發育需求的目的。為維持正常糖代謝水平，胰島素需求量必須相應增加。對于胰島素分泌受限的孕婦，妊娠期不能代償這一生理變化，使原有糖尿病加重或出現GDM。因此，目前對GDM的主要推測為妊娠期糖利用率調節機制異常，使胰島素的分泌不能滿足機體對胰島素的需求，即出現GDM。
4臨床癥狀
GDM孕婦可能會出現一些與糖尿病相關的表現，如多飲、多食、多尿等，或出現皮膚瘙癢、易疲乏等，但大多數的GDM孕婦臨床表現上無明顯癥狀，常因癥狀不典型被忽略，通常是進行常規產檢后發現存在糖耐量異常，GDM大部分發現于妊娠中、晚期孕婦。因此需要對GDM相關的高危因素引起重視，盡可能做到一級預防。
5診斷方法及標準
臨床常用的GDM診斷標準主要有世界衛生組織（WHO）、美國糖尿病協會（ADA）和美國國家糖尿病數據組（NDDG）等標準，在國際糖尿病和妊娠協會研究組（IADPSG）于2010年提出的最新GDM診斷標準中，建議所有無顯性糖尿病診斷的孕婦均應接受75g葡萄糖耐量試驗（OGTT），目前國際上主流的GDM組織均建議使用基于Vanderijst等[26]研究提出的關于GDM診斷的OGTT新標準，即在孕周24~28周進行75gOGTT。試驗前3d正常飲食、正常體力活動，試驗前1d，晚餐后禁食8~14h至次日晨。檢查時先測定空腹血糖，然后口服75g無水葡萄糖（溶于300mL水中，5min內服完），分別測定服糖后1、2h靜脈血血糖水平。根據空腹血糖大于或等于5.1mmol/L、1h血糖大于或等于10.0mmol/L、2h血糖大于或等于8.5mmol/L，有1項或1項以上達到或超過標準則診斷為GDM。如孕婦有高危因素，則可能早期需做1次OGTT試驗，若晚期胎兒增長過快或出現羊水過多，也需要再復查1次。
6GDM的影響
GDM屬高危妊娠，對母體胎兒及新生兒均存在影響。孕婦存在生殖泌尿道感染、流產、早產、羊水過多的風險，并且可能合并妊娠期高血壓甚至子癇前期，最嚴重時出現酮癥酸中毒，危及孕婦及胎兒健康。GDM還是巨大兒的直接影響因素，經陰道分娩時會增加難產的產傷風險，進一步增加剖宮產率。若GDM合并對血管的損害可能導致胎兒生長受限（FGR），同時發生胎兒畸形可能性增加。另外，胎兒高血糖會使胎兒發生胰島素分泌增多癥，導致新生兒出現反應性低血糖，同時，高胰島素血癥具有拮抗糖皮質激素作用，影響胎兒肺表面細胞Ⅱ型活性物質合成及誘導釋放，使胎兒促肺泡表面活性物質產生、分泌減少，造成新生兒呼吸窘迫綜合征，是新生兒常見的死因之一。雖然絕大部分孕婦產后血糖可自然恢復正常，但孕婦及胎兒遠期健康仍受到影響。孕婦2型糖尿病的發生率是非GDM孕婦的7倍，中年后出現心腦血管疾病，脂代謝異常的發生率也明顯增加。子代在生長發育過程中出現肥胖或超體質量、發生2型糖尿病的風險也同樣增加。
7GDM孕期管理
GDM治療應個體化綜合管理，包括監測血糖、飲食控制、運動療法、藥物治療。孕期應規律檢測毛細血管全血血糖，非藥物治療血糖控制不佳或孕期應用胰島素孕婦每天需檢測7次血糖，三餐前30min。三餐后2h和夜間血糖。而非藥物治療血糖控制穩定的孕婦每天測3次或每周至少1d行全天7次血糖監測。血糖應控制在餐前小于或等于5.3mmol/L，餐后2h≤6.7mmol/L，夜間不低于3.3mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜5.5%，且尿酮體陰性。飲食控制是治療GDM的主要方法，盡量少食多餐，每天6~7頓為宜，既要保證和提供妊娠期所需熱量和營養，又要避免餐后高血糖及過分控制飲食，導致饑餓性酮癥，才能保證胎兒生長發育正常。適度運動可改善胰島素抵抗，一項前瞻性研究中發現，在妊娠期間進行運動鍛煉，每天30~40min的步行等強度溫和的有氧運動，不僅可預防GDM的發生，還可降低發生2型糖尿病的風險。運動過程中注意水和食物的補充。多胎妊娠，宮頸機能不全，有前置胎盤、先兆流產或早產等風險的孕婦應評估運動風險。對于飲食控制及運動治療后血糖仍不理想者，胰島素因其大分子蛋白不通過胎盤，成為治療GDM的首選藥物。從小劑量開始，根據血糖情況調整胰島素用量。同時GDM孕婦孕周28周后需嚴密監測胎動。
8GDM分娩期管理
GDM是高危妊娠，因此需要掌握好分娩時機。孕婦血糖控制情況及胎兒情況良好時，應選擇孕周39~40周終止妊娠，盡量不超過預產期。若血糖控制不滿意，出現母兒并發癥或既往有不良產史者，根據病情決定，終止妊娠時機應個體化。GDM本身無剖宮產指針，但若孕期血糖控制欠佳、胎兒偏大或既往有不良產史，如死胎、死產史者應適當放寬剖宮產指征。
9GDM產后管理
推薦所有的GDM患者在產后6~12周進行隨訪，了解產后血糖恢復情況，指導養成良好生活方式，適當運動及均衡飲食，鼓勵母乳喂養。
10小結
GDM是育齡婦女最常見的妊娠并發癥，2010年國際糖尿病和妊娠協會研究組（IADPSG）基于HAPO結果制定的GDM診斷標準被ADA采納并推薦，此標準成為GDM最新診斷標準，使GDM的檢出率進一步提高。IADPSG建議所有沒有顯性糖尿病診斷的孕婦均應接受75gOGTT試驗，臨界值分別為空腹血糖5.1mmol/L，1h血糖10.0mmol/L，2h血糖8.5mmol/L，建議只要有單一的葡萄糖閾值在OGTT試驗中表現異常就接受GDM的診斷。GDM的孕婦母兒近、遠期并發癥較多，包括胚胎及胎兒發育異常、巨大兒，羊水過多，妊娠期高血壓疾病，糖尿病酮癥酸中毒。盡管分娩后大部分產婦血糖可恢復正常，但其遠期糖尿病和心血管疾病發生概率增加。GDM母親的后代在成年生活中具有代謝性疾病，例如糖尿病、肥胖和心血管病的高風險。GDM初始治療包括飲食修改、血糖監測和適度的鍛煉，一項納入29個隨機對照試驗和11487例孕婦的薈萃分析表明，改善生活方式可降低在妊娠期患糖尿病的風險[18%（95%CI：5%~30%）]。當膳食管理并未達到預期的血糖控制效果時，胰島素是孕婦首選的藥物治療。如果能夠在孕期或產后對疾病進行干預、對血糖水平進行管理監控，能在很大程度上降低其近、遠期并發癥的高風險。因此，對于GDM疾病進行綜合性的研究，了解其發生發展及轉歸，對于認識GDM、指導臨床治療、監督干預與管理具有非常重要的臨床意義。
綜上所述，隨著糖尿病發病率日益升高，以及GDM篩查診斷受到廣泛重視，GDM患者不斷增多。GDM嚴重危害孕婦、胎兒和新生兒的健康，因此需要對GDM疾病機制深入研究，以滿足診斷和治療方法進步的需求。
作者：劉路遙1;蔡艾杞2,綜述；徐紅兵，審校 單位：重慶醫科大學附屬第一醫院