乳腺癌前哨淋巴結微轉移研究范文

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【關鍵詞】乳腺腫瘤；淋巴結；前哨淋巴結活組織檢查；綜述

前哨淋巴結（SLN）的狀態是評估乳腺癌患者預后的一項重要指標，同時其在局部腋窩治療方式上也具有指導意義。隨著快速免疫組織化學、流式細胞術、反轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）等新技術在淋巴結活檢中的應用，越來越多的SLN微轉移被發現，其臨床意義尚存爭議，這為目前的治療方式帶來了諸多疑惑。雖然當前較多的研究推薦SLN活檢術（SLNB）替代腋窩淋巴結清掃（ALND），但該建議仍需進一步研究證實。作者通過復來國內外相關文獻，就乳腺癌SLN微轉移的臨床研究作一綜述。

1微轉移與TNM分期

目前，SLNB是評估SLN狀態的“金標準”，在部分早期乳腺癌患者中的應用中能替代ALND，且比ALND產生的并發癥更少。國際范圍內SLNB有不同范圍的假陰性率[1-5]，這與組織結構、腫瘤病理特征及操作技術等因素有關，盡管如此，但SLNB的應用才使得臨床陰性SLN中的微轉移和孤立腫瘤細胞簇（ITC）被發現。微轉移即單個腫瘤細胞或微小孤立細胞簇經過淋巴管道系統轉移至淋巴結，而這種轉移影像學方法甚至常規病理檢測不能檢測到。隨著免疫組織化學技術的應用，早在美國癌癥聯合會（AJCC）第6版TNM分期系統中就將微轉移定義為最大直徑為大于0.2~2mm的轉移灶，而ITC定義為最大直徑不超過0.2mm的轉移灶。除此之外，根據RT-PCR檢測結果提出了pN0（mol-）和pN0（mol+）2個分類。而在AJCC第7版TNM分期系統中，使用微米尺測量出SLN最大單個轉移灶，根據其大小分為3種病理類型：宏轉移、微轉移和ITC。宏轉移指1個或多個最大轉移灶最大直徑大于2.0mm；微轉移指單個最大轉移灶最大直徑在0.2~2.0mm或最大轉移灶中腫瘤細胞大于200個；而ITC指最大轉移灶最大直徑小于0.2mm或該最大轉移灶中腫瘤細胞小于200個。在AJCC第7版TNM分期系統中，pNmi指通過免疫組織化學和HE染色檢測到的微轉移，免疫組織化學和HE染色均檢測不到的微轉移定義為pN0[i-]，而pN0[i+]指被免疫組織化學或HE染色檢測到的ITC。除此之外，AJCC第7版重新將SLN陽性定義為SLN中有最大徑大于0.2mm的轉移灶，或最大轉移灶中腫瘤細胞數大于200個。根據這一定義，SLN微轉移被劃分到陽性SLN范疇中，而SLNITC仍被看作是陰性淋巴結。因此，在臨床SLN活檢中，病理醫生需要全面地檢測淋巴結標本，從而區分出微轉移和ITC，這將為后續治療提供準確的依據。

2微轉移的爭議與意義

腋窩淋巴結的累及對于乳腺癌患者預后具有重要影響[9-10]，其與日后復發轉移存在相關性，SLN的累及狀況能預測腋窩非SLN的累及情況[11-14]。ALND是SLN陽性患者標準治療方法[15-17]，其能顯著改善SLN陽性患者的術后生存率及控制復發[18-19]，但有越來越多的研究證據支持在部分早期患者中SLNB可替代ALND。而對于微轉移患者，因SLNB存在平均約為7.3%的假陰性率，且臨床意義尚不明確，這為其治療策略帶來了較大困惑。隨著人們對乳腺癌風險意識的提高，鉬靶和磁共振成像（MRI）在各級醫院的普及，快速免疫組織化學、流式細胞術、RT-PCR等新技術在淋巴結活檢的應用，越來越多的乳腺癌在早期就被發現，原發腫瘤更小且患者年齡也逐漸偏小，SLN微轉移患者的發生率可能會大大增加。假設微轉移影響預后，那么SLNB陰性率的存在會使部分微轉移患者被當作前陰性來治療，使本應得到進一步治療的患者未得到充分治療；反之，假設其不影響預后，根據目前的ASCO指南將會有很多患者很可能要接受過度治療。所以在治療前臨床醫生就應該先回答SLN微轉移是否影響乳腺癌患者預后；如果檢測出SLN有微轉移，SLNB能否替代ALND。

2.1SLN微轉移是否有非

SLN累及SLN陰性的早期乳腺癌患者治療效果較好，但仍有部分患者死于術后復發及轉移，這可能與SLN微轉移存在相關性。從理論上來說，SLN中的每一個細小轉移灶均應引起重視，其可能會引起術后復發轉移，從而影響患者生存率，同時有研究認為，其能作為一項預測非SLN累及情況的指標。vanDeurzen等[13]研究發現，非SLN累及與前哨淋巴轉移有關，SLN微轉移和存在ITC患者分別有13%和26%非SLN累及，因此，對于微轉移患者應行ALND。Illyes等[21]也發現，此類患者有更高的非SLN累及概率（約31.6%），同時還發現非SLN的累及與腫瘤細胞有絲分裂指數、原發腫瘤大小、SLN累及情況有關。vanRijk等[22]和Viale等使用免疫組化來檢測前哨微轉移患者ALND術后非SLN并得出21%的結果，意味著SLN微轉移患者有必要行ALND。但是，也有部分學者得出不同的結果且不贊同這一觀點，Boler等[24]發現，微轉移是非SLN轉移的保護性因素，即與SLN陽性患者相比，微轉移和ITC患者的非SLN轉移可能性較低，三者概率分別約為50.0%、11.5%和10.0%，這項結果與Cserni等的meta分析中以免疫組化技術檢測SLN所得出的9%的結果比較相近，所以SLN微轉移患者可以避免行ALND。之所以微轉移患者的非SLN累及概率在不同研究中差異較大，是因為在試驗過程中使用檢測方式不同，納入患者的治療方式及腫瘤性病理類型也不同。一般來說，未行ALND的人群中，累及概率相對較低，還有腫瘤大小、腫瘤性質均與累及概率存在相關性。也有研究表明，原發腫瘤較小其非SLN累及概率也較小。由此可以看出，SLN微轉移患者的腋窩非SLN會有一定累及，但具體累及概率仍待進一步大規模和統一變量的研究。

2.2SLN微轉移是否影響生

存率及術后復發轉移近年來，國內外有較多學者對SLN是否影響患者預后進行研究，但親得共識。有些研究學者認為，與SLN陰性患者相比，SLN微轉移及ITC患者預后更差，deBoer等采用隨機效應的meta分析來計算5年及10年的復發率、死亡風險及多變量的總體生存率，與SLN陰性患者相比，微轉移及ITC患者總體生存率明顯降低（RR＝1.39，95％CI：1.19～1.62；RR＝1.21，95％CI：1.13～1.30）。在另外一項前瞻性研究中，Andersson等納入3369例乳腺癌患者作為研究對象，發現與SLN陰性患者相比，微轉移患者5年病因特異性病死率及無事件生存率有所降低，而SLN的ITC患者不會出現這種情況。Kimbrough等[28]明確得出，微轉移患者5年生存率相比SLN陰性患者，生存率下降約4%，而SLN的ITC患者與陰性患者無差異，但如果把SLN微轉移和ITC作為一個整體來和陰性比較的話，其5年生存率分別約為89.6%和92.2%。而也有部分學者不認同這一觀點，認為SLN陰性與微轉移患者預后無明顯差異，Houve-naeghel等將法國的13個醫療中心的乳腺癌患者納入研究對象，并嚴密隨訪滿5年，發現SLN隱匿性轉移與陰性患者5年生存率無明顯差異，但微轉移與ITC患者的腋窩局部復發率更高，分別約為1.7%和1.5%，而SLN轉移陰性患者僅0.6%。由此可見，SLN微小累及對患者預后存在一定的影響，其能增加術后復發及轉移風險，這也正能解釋為什么預后較好的淋巴結活檢陰性患者中仍有部分患者仍死于術后復發及轉移。

2.3對于SLN微轉移患者，SLNB能否替代

ALND微轉移對于患者的遠期預后是有影響的，但是這種影響可以被SLNB術后其他輔助治療抵消，有相關研究顯示，系統治療可降低腫瘤分期和控制局部復發，deBoer等發現，SLN微轉移且未行ALND的患者5年內腋窩復發率為5.0%。多國外科醫生學會腫瘤學組（ACOSOGZ0011）實驗將SLN轉移陽性患者分為兩組[31-32]：ALND組和非ALND組，50.0%患者有SLN的微小累及，所有患者均行保乳術及術后放療，且大部分患者（>96.0%）行化療，給予患者隨訪6.3年，發現行SLNB和行ALND患者隨訪期間腋窩復發率分別為0.9%和0.5%。而在類似的臨床研究中，Sávolt等[33]得出的結果分別為1.3%和0.8%，兩組結果無差異。另有研究證實，輔助治療可顯著降低局部復發風險。所以SLNB術后用其他輔助治療替代ALND是可行的。SLN微轉移且未行ALND患者的術后腋窩復發率無陽性且已行ALND的患者要高，原因可能是化療、放療、內分泌或生物治療等消除了微轉移對預后的影響。對于SLN陽性患者而言，傳統的ALND是一把雙刃劍，從理論上來說，其將切除范圍擴大，提高了局部控制率，但其也會帶來較多并發癥，如淋巴水腫，術后上肢功能受限，甚至有發生血管肉瘤的風險[38-39]，這些并發癥給患者術后帶來了嚴重的生活影響，故在臨床上患者生存質量與生存時間仔細權衡。而對于SLN微轉移患者的腋窩處理方式，2013年圣加侖（St.Gallen）會議共識認為免行進一步ALND是安全、可靠的，這一共識目前被臨床醫生廣泛接受，且有越來越多的相關研究和實驗來支持這一觀點。

3結語

最新的AJCC指南更新了微轉移的淋巴結分期，并指出了其對治療決策的重要影響，之前受技術的限制，微轉移常因無法檢測而多被劃分到SLN陰性。隨著新技術的應用，微轉移的檢測手段越來越多，且敏感度與特異性越來越高，也被重新定義為SLN陽性狀態，因此其治療策略應隨著這一改變而改變。盡管微轉移對于遠期預后有一定的影響，但目前的系統化療、局部放療、內分泌及生物治療等能夠有效地抵消這種影響。因此，這部分患者能較大程度地避免行ALND，使SLN微轉移患者得到更安全、有效的治療提高其生活質量。

作者：吳秋林,綜述;印國兵,審校 單位：重慶醫科大學附屬第二醫院三腺外科