乳腺癌前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移研究范文

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【關(guān)鍵詞】乳腺腫瘤；淋巴結(jié)；前哨淋巴結(jié)活組織檢查；綜述

前哨淋巴結(jié)（SLN）的狀態(tài)是評(píng)估乳腺癌患者預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)，同時(shí)其在局部腋窩治療方式上也具有指導(dǎo)意義。隨著快速免疫組織化學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)、反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）等新技術(shù)在淋巴結(jié)活檢中的應(yīng)用，越來越多的SLN微轉(zhuǎn)移被發(fā)現(xiàn)，其臨床意義尚存爭議，這為目前的治療方式帶來了諸多疑惑。雖然當(dāng)前較多的研究推薦SLN活檢術(shù)（SLNB）替代腋窩淋巴結(jié)清掃（ALND），但該建議仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。作者通過復(fù)來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就乳腺癌SLN微轉(zhuǎn)移的臨床研究作一綜述。

1微轉(zhuǎn)移與TNM分期

目前，SLNB是評(píng)估SLN狀態(tài)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在部分早期乳腺癌患者中的應(yīng)用中能替代ALND，且比ALND產(chǎn)生的并發(fā)癥更少。國際范圍內(nèi)SLNB有不同范圍的假陰性率[1-5]，這與組織結(jié)構(gòu)、腫瘤病理特征及操作技術(shù)等因素有關(guān)，盡管如此，但SLNB的應(yīng)用才使得臨床陰性SLN中的微轉(zhuǎn)移和孤立腫瘤細(xì)胞簇（ITC）被發(fā)現(xiàn)。微轉(zhuǎn)移即單個(gè)腫瘤細(xì)胞或微小孤立細(xì)胞簇經(jīng)過淋巴管道系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)，而這種轉(zhuǎn)移影像學(xué)方法甚至常規(guī)病理檢測不能檢測到。隨著免疫組織化學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，早在美國癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）第6版TNM分期系統(tǒng)中就將微轉(zhuǎn)移定義為最大直徑為大于0.2~2mm的轉(zhuǎn)移灶，而ITC定義為最大直徑不超過0.2mm的轉(zhuǎn)移灶。除此之外，根據(jù)RT-PCR檢測結(jié)果提出了pN0（mol-）和pN0（mol+）2個(gè)分類。而在AJCC第7版TNM分期系統(tǒng)中，使用微米尺測量出SLN最大單個(gè)轉(zhuǎn)移灶，根據(jù)其大小分為3種病理類型：宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移和ITC。宏轉(zhuǎn)移指1個(gè)或多個(gè)最大轉(zhuǎn)移灶最大直徑大于2.0mm；微轉(zhuǎn)移指單個(gè)最大轉(zhuǎn)移灶最大直徑在0.2~2.0mm或最大轉(zhuǎn)移灶中腫瘤細(xì)胞大于200個(gè)；而ITC指最大轉(zhuǎn)移灶最大直徑小于0.2mm或該最大轉(zhuǎn)移灶中腫瘤細(xì)胞小于200個(gè)。在AJCC第7版TNM分期系統(tǒng)中，pNmi指通過免疫組織化學(xué)和HE染色檢測到的微轉(zhuǎn)移，免疫組織化學(xué)和HE染色均檢測不到的微轉(zhuǎn)移定義為pN0[i-]，而pN0[i+]指被免疫組織化學(xué)或HE染色檢測到的ITC。除此之外，AJCC第7版重新將SLN陽性定義為SLN中有最大徑大于0.2mm的轉(zhuǎn)移灶，或最大轉(zhuǎn)移灶中腫瘤細(xì)胞數(shù)大于200個(gè)。根據(jù)這一定義，SLN微轉(zhuǎn)移被劃分到陽性SLN范疇中，而SLNITC仍被看作是陰性淋巴結(jié)。因此，在臨床SLN活檢中，病理醫(yī)生需要全面地檢測淋巴結(jié)標(biāo)本，從而區(qū)分出微轉(zhuǎn)移和ITC，這將為后續(xù)治療提供準(zhǔn)確的依據(jù)。

2微轉(zhuǎn)移的爭議與意義

腋窩淋巴結(jié)的累及對(duì)于乳腺癌患者預(yù)后具有重要影響[9-10]，其與日后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，SLN的累及狀況能預(yù)測腋窩非SLN的累及情況[11-14]。ALND是SLN陽性患者標(biāo)準(zhǔn)治療方法[15-17]，其能顯著改善SLN陽性患者的術(shù)后生存率及控制復(fù)發(fā)[18-19]，但有越來越多的研究證據(jù)支持在部分早期患者中SLNB可替代ALND。而對(duì)于微轉(zhuǎn)移患者，因SLNB存在平均約為7.3%的假陰性率，且臨床意義尚不明確，這為其治療策略帶來了較大困惑。隨著人們對(duì)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)的提高，鉬靶和磁共振成像（MRI）在各級(jí)醫(yī)院的普及，快速免疫組織化學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)、RT-PCR等新技術(shù)在淋巴結(jié)活檢的應(yīng)用，越來越多的乳腺癌在早期就被發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤更小且患者年齡也逐漸偏小，SLN微轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率可能會(huì)大大增加。假設(shè)微轉(zhuǎn)移影響預(yù)后，那么SLNB陰性率的存在會(huì)使部分微轉(zhuǎn)移患者被當(dāng)作前陰性來治療，使本應(yīng)得到進(jìn)一步治療的患者未得到充分治療；反之，假設(shè)其不影響預(yù)后，根據(jù)目前的ASCO指南將會(huì)有很多患者很可能要接受過度治療。所以在治療前臨床醫(yī)生就應(yīng)該先回答SLN微轉(zhuǎn)移是否影響乳腺癌患者預(yù)后；如果檢測出SLN有微轉(zhuǎn)移，SLNB能否替代ALND。

2.1SLN微轉(zhuǎn)移是否有非

SLN累及SLN陰性的早期乳腺癌患者治療效果較好，但仍有部分患者死于術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，這可能與SLN微轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。從理論上來說，SLN中的每一個(gè)細(xì)小轉(zhuǎn)移灶均應(yīng)引起重視，其可能會(huì)引起術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，從而影響患者生存率，同時(shí)有研究認(rèn)為，其能作為一項(xiàng)預(yù)測非SLN累及情況的指標(biāo)。vanDeurzen等[13]研究發(fā)現(xiàn)，非SLN累及與前哨淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)，SLN微轉(zhuǎn)移和存在ITC患者分別有13%和26%非SLN累及，因此，對(duì)于微轉(zhuǎn)移患者應(yīng)行ALND。Illyes等[21]也發(fā)現(xiàn)，此類患者有更高的非SLN累及概率（約31.6%），同時(shí)還發(fā)現(xiàn)非SLN的累及與腫瘤細(xì)胞有絲分裂指數(shù)、原發(fā)腫瘤大小、SLN累及情況有關(guān)。vanRijk等[22]和Viale等使用免疫組化來檢測前哨微轉(zhuǎn)移患者ALND術(shù)后非SLN并得出21%的結(jié)果，意味著SLN微轉(zhuǎn)移患者有必要行ALND。但是，也有部分學(xué)者得出不同的結(jié)果且不贊同這一觀點(diǎn)，Boler等[24]發(fā)現(xiàn)，微轉(zhuǎn)移是非SLN轉(zhuǎn)移的保護(hù)性因素，即與SLN陽性患者相比，微轉(zhuǎn)移和ITC患者的非SLN轉(zhuǎn)移可能性較低，三者概率分別約為50.0%、11.5%和10.0%，這項(xiàng)結(jié)果與Cserni等的meta分析中以免疫組化技術(shù)檢測SLN所得出的9%的結(jié)果比較相近，所以SLN微轉(zhuǎn)移患者可以避免行ALND。之所以微轉(zhuǎn)移患者的非SLN累及概率在不同研究中差異較大，是因?yàn)樵谠囼?yàn)過程中使用檢測方式不同，納入患者的治療方式及腫瘤性病理類型也不同。一般來說，未行ALND的人群中，累及概率相對(duì)較低，還有腫瘤大小、腫瘤性質(zhì)均與累及概率存在相關(guān)性。也有研究表明，原發(fā)腫瘤較小其非SLN累及概率也較小。由此可以看出，SLN微轉(zhuǎn)移患者的腋窩非SLN會(huì)有一定累及，但具體累及概率仍待進(jìn)一步大規(guī)模和統(tǒng)一變量的研究。

2.2SLN微轉(zhuǎn)移是否影響生

存率及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移近年來，國內(nèi)外有較多學(xué)者對(duì)SLN是否影響患者預(yù)后進(jìn)行研究，但親得共識(shí)。有些研究學(xué)者認(rèn)為，與SLN陰性患者相比，SLN微轉(zhuǎn)移及ITC患者預(yù)后更差，deBoer等采用隨機(jī)效應(yīng)的meta分析來計(jì)算5年及10年的復(fù)發(fā)率、死亡風(fēng)險(xiǎn)及多變量的總體生存率，與SLN陰性患者相比，微轉(zhuǎn)移及ITC患者總體生存率明顯降低（RR＝1.39，95％CI：1.19～1.62；RR＝1.21，95％CI：1.13～1.30）。在另外一項(xiàng)前瞻性研究中，Andersson等納入3369例乳腺癌患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)與SLN陰性患者相比，微轉(zhuǎn)移患者5年病因特異性病死率及無事件生存率有所降低，而SLN的ITC患者不會(huì)出現(xiàn)這種情況。Kimbrough等[28]明確得出，微轉(zhuǎn)移患者5年生存率相比SLN陰性患者，生存率下降約4%，而SLN的ITC患者與陰性患者無差異，但如果把SLN微轉(zhuǎn)移和ITC作為一個(gè)整體來和陰性比較的話，其5年生存率分別約為89.6%和92.2%。而也有部分學(xué)者不認(rèn)同這一觀點(diǎn)，認(rèn)為SLN陰性與微轉(zhuǎn)移患者預(yù)后無明顯差異，Houve-naeghel等將法國的13個(gè)醫(yī)療中心的乳腺癌患者納入研究對(duì)象，并嚴(yán)密隨訪滿5年，發(fā)現(xiàn)SLN隱匿性轉(zhuǎn)移與陰性患者5年生存率無明顯差異，但微轉(zhuǎn)移與ITC患者的腋窩局部復(fù)發(fā)率更高，分別約為1.7%和1.5%，而SLN轉(zhuǎn)移陰性患者僅0.6%。由此可見，SLN微小累及對(duì)患者預(yù)后存在一定的影響，其能增加術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，這也正能解釋為什么預(yù)后較好的淋巴結(jié)活檢陰性患者中仍有部分患者仍死于術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

2.3對(duì)于SLN微轉(zhuǎn)移患者，SLNB能否替代

ALND微轉(zhuǎn)移對(duì)于患者的遠(yuǎn)期預(yù)后是有影響的，但是這種影響可以被SLNB術(shù)后其他輔助治療抵消，有相關(guān)研究顯示，系統(tǒng)治療可降低腫瘤分期和控制局部復(fù)發(fā)，deBoer等發(fā)現(xiàn)，SLN微轉(zhuǎn)移且未行ALND的患者5年內(nèi)腋窩復(fù)發(fā)率為5.0%。多國外科醫(yī)生學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)組（ACOSOGZ0011）實(shí)驗(yàn)將SLN轉(zhuǎn)移陽性患者分為兩組[31-32]：ALND組和非ALND組，50.0%患者有SLN的微小累及，所有患者均行保乳術(shù)及術(shù)后放療，且大部分患者（>96.0%）行化療，給予患者隨訪6.3年，發(fā)現(xiàn)行SLNB和行ALND患者隨訪期間腋窩復(fù)發(fā)率分別為0.9%和0.5%。而在類似的臨床研究中，Sávolt等[33]得出的結(jié)果分別為1.3%和0.8%，兩組結(jié)果無差異。另有研究證實(shí)，輔助治療可顯著降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。所以SLNB術(shù)后用其他輔助治療替代ALND是可行的。SLN微轉(zhuǎn)移且未行ALND患者的術(shù)后腋窩復(fù)發(fā)率無陽性且已行ALND的患者要高，原因可能是化療、放療、內(nèi)分泌或生物治療等消除了微轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后的影響。對(duì)于SLN陽性患者而言，傳統(tǒng)的ALND是一把雙刃劍，從理論上來說，其將切除范圍擴(kuò)大，提高了局部控制率，但其也會(huì)帶來較多并發(fā)癥，如淋巴水腫，術(shù)后上肢功能受限，甚至有發(fā)生血管肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)[38-39]，這些并發(fā)癥給患者術(shù)后帶來了嚴(yán)重的生活影響，故在臨床上患者生存質(zhì)量與生存時(shí)間仔細(xì)權(quán)衡。而對(duì)于SLN微轉(zhuǎn)移患者的腋窩處理方式，2013年圣加侖（St.Gallen）會(huì)議共識(shí)認(rèn)為免行進(jìn)一步ALND是安全、可靠的，這一共識(shí)目前被臨床醫(yī)生廣泛接受，且有越來越多的相關(guān)研究和實(shí)驗(yàn)來支持這一觀點(diǎn)。

3結(jié)語

最新的AJCC指南更新了微轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)分期，并指出了其對(duì)治療決策的重要影響，之前受技術(shù)的限制，微轉(zhuǎn)移常因無法檢測而多被劃分到SLN陰性。隨著新技術(shù)的應(yīng)用，微轉(zhuǎn)移的檢測手段越來越多，且敏感度與特異性越來越高，也被重新定義為SLN陽性狀態(tài)，因此其治療策略應(yīng)隨著這一改變而改變。盡管微轉(zhuǎn)移對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后有一定的影響，但目前的系統(tǒng)化療、局部放療、內(nèi)分泌及生物治療等能夠有效地抵消這種影響。因此，這部分患者能較大程度地避免行ALND，使SLN微轉(zhuǎn)移患者得到更安全、有效的治療提高其生活質(zhì)量。

作者：吳秋林,綜述;印國兵,審校 單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院三腺外科