臨床藥師腫瘤治療藥學(xué)監(jiān)護范文
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腫瘤溶解綜合征（Tumorlysissyndrome，TLS）是腫瘤細胞快速溶解后細胞內(nèi)各種電解質(zhì)離子、核酸和蛋白質(zhì)及其代謝產(chǎn)物大量、突然釋放入血并超過機體的自身穩(wěn)定機制所引起的代謝紊亂綜合征，其特征為高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥，可導(dǎo)致嚴重心律失常和急性腎功能衰竭[1]。TLS最多見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在實體瘤中TLS較少見[2]。由于TLS發(fā)生后的病死率較高，盡早發(fā)現(xiàn)尤為重要。在發(fā)現(xiàn)TLS時給予盡早治療，會改善治療的結(jié)果。在評估發(fā)生風險和進行治療后，應(yīng)嚴格執(zhí)行血液學(xué)指標監(jiān)測，如24h尿量、白細胞計數(shù)、血肌酐、血尿素氮、鈉、鉀、鈣、磷、乳酸脫氫酶和尿酸水平，每4～6h1次，持續(xù)48～72h[3]，并持續(xù)心電監(jiān)護直到治療結(jié)束。筆者自2008年起從事臨床藥師工作并參與臨床查房，主要對心血管科和腫瘤科復(fù)雜、疑難病例進行用藥監(jiān)護，現(xiàn)結(jié)合腫瘤科1例小腸彌漫大B細胞淋巴瘤術(shù)后經(jīng)常規(guī)預(yù)防、減量藥物化療后仍出現(xiàn)TLS的患者，分析腫瘤專業(yè)臨床藥師及時了解患者的用藥情況、為患者提供個體化的藥學(xué)監(jiān)護的重要性。
1典型病例
患者戴某，女性，49歲，身高158cm，體質(zhì)量51kg，2011年3月初無明顯誘因出現(xiàn)上腹飽脹，在當?shù)匦l(wèi)生院按照“胃病”治療，4月初患者病情加重，出現(xiàn)腹部痙攣性疼痛，無發(fā)熱。在當?shù)蒯t(yī)院診斷為“腸梗阻”，并行“探查術(shù)”，術(shù)后組織切片經(jīng)省人民醫(yī)院會診診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤。遂轉(zhuǎn)當?shù)厥腥嗣襻t(yī)院化療（具體不詳），并給予小劑量強的松。為求進一步診治，于2011年4月18日到南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診。患者平素健康，否認其他疾病史，否認食物、藥物過敏史。發(fā)病以來體重下降約5kg。體格檢查：體溫37.4℃；脈搏100次/min；呼吸20次/min；血壓119/83mmHg（1mmHg＝133.322Pa）。全身皮膚及黏膜無黃染，頸部及腹股溝可捫及數(shù)個淋巴結(jié)，最大直徑1cm，質(zhì)軟，可移動。雙肺呼吸動度一致，雙肺呼吸音清，雙肺未聞及音。心率100次/min，心音正常，心律齊。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及腫大。病例切片示：彌漫性大B細胞淋巴瘤，侵犯全層。LCA（+）、CD20（++）、CD3（－）、CD742（+）、Ki67（+80％）、MUM1（+）、CD5（－）、CyclinD1（－）、CK（－）。臨床診斷：小腸彌漫性大B細胞淋巴瘤術(shù)后。
2治療過程
患者入院第1天，即給予普食飲食，此后完善各項檢查，4月19日血常規(guī)示：白細胞（WBC）9.3×109•L－1，紅細胞（RBC）4.42×1012•L－1，血紅蛋白（Hbg）117g•L－1，血小板（PLT）378×109•L－1。血生化示：天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）55U•L－1，血肌酐（Cr）157μmol•L－1，血糖2.1mmol•L－1。大便常規(guī)：隱血試驗（+）。4月19日行胸腹CT及骨穿明確診斷為小腸彌漫性大B細胞淋巴瘤ⅣA期?？紤]患者可能腫瘤負荷大，于4月20日給予小劑量長春新堿1mg、環(huán)磷酰胺400mg靜脈推注，同時給予強的松片10mg，每日3次口服減瘤治療；并增加補液量，增加患者尿量，給予別嘌呤醇抑制尿酸生成。4月21日行骨髓穿刺未見淋巴瘤浸潤。4月22日血生化示：血尿素氮（BUN）28.1mmol•L－1，Cr314μmol•L－1，K+5.4mmol•L－1，尿酸464mmol•L－1。動脈血氣示：pH7.279，實際碳酸氫根（HCO3-act）11.4mmol•L－1。結(jié)合患者血生化及動脈血氣分析結(jié)果，患者發(fā)生TLS，遂立即給予加強補液、碳酸氫鈉堿化尿液、呋塞米利尿治療，同時進行血液透析，4月26日血生化示：BUN13.1mmol•L－1，Cr288μmmol•L－1，K+5.4mmol•L－1，尿酸392mmol•L－1。繼續(xù)給予血透、補液、呋塞米等對癥支持治療。5月1日行腎功能電解質(zhì)檢查示：Cr122μmmol•L－1，K+3.1mmol•L－1。患者經(jīng)血液透析治療后尿素氮、Cr逐漸恢復(fù)正常。
TLS常發(fā)生于腫瘤細胞生長迅速的惡性腫瘤。文獻報道[4～6]以惡性淋巴瘤最為常見，也可見發(fā)生于白血病。TLS的發(fā)生取決于腫瘤溶解的速度與腎臟的功能。TLS的促發(fā)因素很多，凡能引起腫瘤細胞破壞的各種因素均有促發(fā)TLS的可能，最多發(fā)生于細胞毒藥物的抗腫瘤治療時，化療是促發(fā)TLS的首要因素[7]。TLS易發(fā)生于年輕人，一般認為腫瘤負荷重，化療前血尿酸水平高、血乳酸脫氫酶（LDH）高、存在脫水和酸性尿等為高危因素。故臨床藥師應(yīng)主要針對化療藥物以及發(fā)生TLS后的癥狀做好藥學(xué)監(jiān)護。
3.1對化療藥物的藥學(xué)監(jiān)護
目前大多數(shù)化療藥物是通過誘導(dǎo)細胞凋亡而清除腫瘤細胞的，常用的化療藥物如烷化劑、蒽環(huán)類、抗代謝類以及激素類等都可引起細胞凋亡。當腫瘤細胞高度敏感或藥物濃度超過一定程度時，就會引起大量細胞死亡，其代謝產(chǎn)物和細胞內(nèi)有機物質(zhì)進入血流，引起明顯的代謝和電解質(zhì)紊亂，尿酸、磷酸鹽、戊糖和β-氨基丁酸在血中濃度急劇增高。大量細胞崩解，細胞內(nèi)的鉀大量釋放入血液中，引起血鉀增高，嚴重的還會引起腎功能不全，最終導(dǎo)致TLS的發(fā)生[1]。臨床藥師在治療期間須對血常規(guī)、肝功能和電解質(zhì)等進行密切關(guān)注，及早發(fā)現(xiàn)并糾正代謝紊亂，尤其是腫瘤負荷重的患者一定要警惕TLS的發(fā)生。本例非霍杰金淋巴瘤（NHL）用CHOP（長春新堿、吡柔比星、潑尼松、環(huán)磷酰胺）方案治療，治療前對TLS的發(fā)生進行常規(guī)預(yù)防，并常規(guī)行血尿常規(guī)、血電解質(zhì)、肝腎功能、胸片、心電圖等檢查。由于當天發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)TLS現(xiàn)象，未給予注射吡柔比星。長春新堿主要抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成，使有絲分裂停止于中期，還可干擾蛋白質(zhì)代謝及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制細胞膜類脂質(zhì)的合成和氨基酸在細胞膜上的轉(zhuǎn)運。環(huán)磷酰胺與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA的合成，也可干擾RNA的功能。本例治療方案中由于考慮患者腫瘤負荷，給予化療藥物減量治療，但是仍發(fā)生了TLS。本例中化療藥物（長春新堿、環(huán)磷酰胺）是靜脈推注，護士在具體操作中不易掌握緩慢推注的速度，故臨床藥師建議采用靜脈沖入（加入20～30mL生理鹽水中）方式給藥。
3.2對高鉀血癥的藥學(xué)監(jiān)護
高血鉀是TLS最常見病理生理變化，應(yīng)嚴密觀察患者生命體征及意識的改變，注意有無出現(xiàn)全身無力、手足麻木、表情淡漠、面色蒼白、四肢厥冷、肌肉酸痛、心跳慢弱、心律不齊等高血鉀表現(xiàn)，持續(xù)心電監(jiān)護。臨床藥師要做好以下幾個方面的監(jiān)護。
3.2.1禁鉀。嚴格控制鉀的攝入，包括含鉀的藥物、食物、飲料等，禁用庫存血。
3.2.2抗鉀。鈣劑對抗鉀對心肌的抑制作用，對高鉀抑制心肌者可用10％葡萄糖酸鈣或5％氯化鈣靜脈注射，注意速度要慢。
3.2.3轉(zhuǎn)鉀。應(yīng)用葡萄糖胰島素促進糖原合成或應(yīng)用復(fù)方氨基酸促進蛋白質(zhì)合成都可以帶鉀入細胞內(nèi)；也可用堿化液使細胞外液堿化，鉀轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)而暫時緩解高血鉀。但化療患者常有食欲減退，如果輸入大量胰島素，極易出現(xiàn)低血糖，應(yīng)加強觀察。如出現(xiàn)心慌、出冷汗、面色蒼白等癥狀應(yīng)密切監(jiān)測血糖，調(diào)整胰島素用量，并及時處理[8]。
3.2.4排鉀。排鉀是最有效的方法是透析治療，如果上述方法欠佳者可以考慮。
3.3對高尿酸血癥及急性腎功能不全的用藥監(jiān)護
高尿酸血癥是由于化療后腫瘤細胞破壞釋放出黃嘌呤、次黃嘌呤、尿酸等使血尿酸生成增加，這些物質(zhì)需要經(jīng)腎臟排泄，當排出量過大而超過其溶解度時，在腎小管和收集管中就會有黃嘌呤、次黃嘌呤、尿酸鹽結(jié)晶出現(xiàn)，導(dǎo)致尿少或無尿。治療原則是水化、堿化尿液。在水化、堿化尿液過程中應(yīng)嚴密監(jiān)測電解質(zhì)及酸堿平衡狀態(tài)，防止酸堿平衡紊亂。避免使用氨基糖苷類、兩性霉素B、造影劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及保鉀利尿劑等。本例患者采取血液透析后，患者腎功能情況好轉(zhuǎn)，血生化示：AST35U•L－1，Cr82μmol•L－1，BUN6.1mmol•L－1，尿酸243mmol•L－1，臨床藥師應(yīng)繼續(xù)觀測上述各項指標，加強藥學(xué)監(jiān)護。
3.4對高磷血癥和低鈣血癥的藥學(xué)監(jiān)護
高磷血癥可使尿中磷酸鹽排出增多，尿液可呈現(xiàn)混濁，引起磷酸鹽性腎病和繼發(fā)性低鈣血癥。而低鈣可出現(xiàn)惡心、嘔吐、手足抽搐等表現(xiàn)，此時可予10％葡萄糖酸鈣20mL加10％葡萄糖100mL緩慢靜脈滴注或緩慢靜脈推注，癥狀很快緩解。高磷血癥患者應(yīng)禁食含磷高的食物。4討論常見的預(yù)防和治療手段包括水化、堿化、降低尿酸、血透和糾正電解質(zhì)等措施[9]。故對有高危因素的患者予以水化、別嘌呤醇、利尿、堿化和糾正水電解質(zhì)紊亂。對腫瘤倍增時間短、體積大的患者，可藥物誘導(dǎo)治療，使腫瘤逐漸消退，如應(yīng)用小劑量潑尼松、環(huán)磷酰胺等。一旦診斷為TLS，馬上增加輸液量達3000～5000mL•d－1（生理鹽水或復(fù)方氯化鈉等），酌情應(yīng)用利尿藥，使出入水量平衡，防止心力衰竭，注意堿化尿液，維持尿pH值6.5～7.0，高血鉀者立即給予10％葡萄糖注射液和胰島素，同時給予鈣劑、硫酸鎂等治療。對于高尿酸血癥的患者除使用別嘌呤醇外，可以予以拉布立酶溶解尿酸，其產(chǎn)物尿囊素更易溶解于尿中。臨床應(yīng)用的尿酸氧化酶有2種：非重組尿酸酶和重組尿酸酶，兩者在預(yù)防和治療TLS患者的高尿酸血癥方面的療效優(yōu)于別嘌呤醇[2]。此外，加用復(fù)方丹參注射液改善血液循環(huán)，加速排泄。其丹參中的丹參酮能改善因腎損害所致的腎素和血漿容量失調(diào)，緩解因腎素增加所致的腎小球阻力增大、細胞淤滯、腎臟血流量減少等連鎖反應(yīng)，有利于增加腎血流量，從而起到保護腎功能的作用[10]。
總之，對于TLS的高危人群，臨床藥師從患者入院就應(yīng)以積極的態(tài)度參與到藥物治療中，迅速檢索相關(guān)疾病資料，詳細詢問患者用藥史，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂藥物治療方案，積極推動藥物治療方案監(jiān)護的實施?；熕幬镉袆e于其他藥物，其特點是毒性大且價格昂貴，因此以合理的費用提供優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)對患者來說更有意義[11]。腫瘤專業(yè)臨床藥師深入臨床時，一定要及時了解腫瘤患者的用藥情況，根據(jù)患者的實際情況，具體分析用藥情況[12]，及時發(fā)現(xiàn)問題并解決問題，為患者提供個體化的藥學(xué)監(jiān)護。
