臨床藥師腫瘤治療藥學監護范文
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腫瘤溶解綜合征（Tumorlysissyndrome，TLS）是腫瘤細胞快速溶解后細胞內各種電解質離子、核酸和蛋白質及其代謝產物大量、突然釋放入血并超過機體的自身穩定機制所引起的代謝紊亂綜合征，其特征為高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥，可導致嚴重心律失常和急性腎功能衰竭[1]。TLS最多見于血液系統惡性腫瘤，在實體瘤中TLS較少見[2]。由于TLS發生后的病死率較高，盡早發現尤為重要。在發現TLS時給予盡早治療，會改善治療的結果。在評估發生風險和進行治療后，應嚴格執行血液學指標監測，如24h尿量、白細胞計數、血肌酐、血尿素氮、鈉、鉀、鈣、磷、乳酸脫氫酶和尿酸水平，每4～6h1次，持續48～72h[3]，并持續心電監護直到治療結束。筆者自2008年起從事臨床藥師工作并參與臨床查房，主要對心血管科和腫瘤科復雜、疑難病例進行用藥監護，現結合腫瘤科1例小腸彌漫大B細胞淋巴瘤術后經常規預防、減量藥物化療后仍出現TLS的患者，分析腫瘤專業臨床藥師及時了解患者的用藥情況、為患者提供個體化的藥學監護的重要性。
1典型病例
患者戴某，女性，49歲，身高158cm，體質量51kg，2011年3月初無明顯誘因出現上腹飽脹，在當地衛生院按照“胃病”治療，4月初患者病情加重，出現腹部痙攣性疼痛，無發熱。在當地醫院診斷為“腸梗阻”，并行“探查術”，術后組織切片經省人民醫院會診診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤。遂轉當地市人民醫院化療（具體不詳），并給予小劑量強的松。為求進一步診治，于2011年4月18日到南昌大學第一附屬醫院就診。患者平素健康，否認其他疾病史，否認食物、藥物過敏史。發病以來體重下降約5kg。體格檢查：體溫37.4℃；脈搏100次/min；呼吸20次/min；血壓119/83mmHg（1mmHg＝133.322Pa）。全身皮膚及黏膜無黃染，頸部及腹股溝可捫及數個淋巴結，最大直徑1cm，質軟，可移動。雙肺呼吸動度一致，雙肺呼吸音清，雙肺未聞及音。心率100次/min，心音正常，心律齊。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及腫大。病例切片示：彌漫性大B細胞淋巴瘤，侵犯全層。LCA（+）、CD20（++）、CD3（－）、CD742（+）、Ki67（+80％）、MUM1（+）、CD5（－）、CyclinD1（－）、CK（－）。臨床診斷：小腸彌漫性大B細胞淋巴瘤術后。
2治療過程
患者入院第1天，即給予普食飲食，此后完善各項檢查，4月19日血常規示：白細胞（WBC）9.3×109•L－1，紅細胞（RBC）4.42×1012•L－1，血紅蛋白（Hbg）117g•L－1，血小板（PLT）378×109•L－1。血生化示：天門冬酸氨基轉移酶（AST）55U•L－1，血肌酐（Cr）157μmol•L－1，血糖2.1mmol•L－1。大便常規：隱血試驗（+）。4月19日行胸腹CT及骨穿明確診斷為小腸彌漫性大B細胞淋巴瘤ⅣA期。考慮患者可能腫瘤負荷大，于4月20日給予小劑量長春新堿1mg、環磷酰胺400mg靜脈推注，同時給予強的松片10mg，每日3次口服減瘤治療；并增加補液量，增加患者尿量，給予別嘌呤醇抑制尿酸生成。4月21日行骨髓穿刺未見淋巴瘤浸潤。4月22日血生化示：血尿素氮（BUN）28.1mmol•L－1，Cr314μmol•L－1，K+5.4mmol•L－1，尿酸464mmol•L－1。動脈血氣示：pH7.279，實際碳酸氫根（HCO3-act）11.4mmol•L－1。結合患者血生化及動脈血氣分析結果，患者發生TLS，遂立即給予加強補液、碳酸氫鈉堿化尿液、呋塞米利尿治療，同時進行血液透析，4月26日血生化示：BUN13.1mmol•L－1，Cr288μmmol•L－1，K+5.4mmol•L－1，尿酸392mmol•L－1。繼續給予血透、補液、呋塞米等對癥支持治療。5月1日行腎功能電解質檢查示：Cr122μmmol•L－1，K+3.1mmol•L－1。患者經血液透析治療后尿素氮、Cr逐漸恢復正常。
TLS常發生于腫瘤細胞生長迅速的惡性腫瘤。文獻報道[4～6]以惡性淋巴瘤最為常見，也可見發生于白血病。TLS的發生取決于腫瘤溶解的速度與腎臟的功能。TLS的促發因素很多，凡能引起腫瘤細胞破壞的各種因素均有促發TLS的可能，最多發生于細胞毒藥物的抗腫瘤治療時，化療是促發TLS的首要因素[7]。TLS易發生于年輕人，一般認為腫瘤負荷重，化療前血尿酸水平高、血乳酸脫氫酶（LDH）高、存在脫水和酸性尿等為高危因素。故臨床藥師應主要針對化療藥物以及發生TLS后的癥狀做好藥學監護。
3.1對化療藥物的藥學監護
目前大多數化療藥物是通過誘導細胞凋亡而清除腫瘤細胞的，常用的化療藥物如烷化劑、蒽環類、抗代謝類以及激素類等都可引起細胞凋亡。當腫瘤細胞高度敏感或藥物濃度超過一定程度時，就會引起大量細胞死亡，其代謝產物和細胞內有機物質進入血流，引起明顯的代謝和電解質紊亂，尿酸、磷酸鹽、戊糖和β-氨基丁酸在血中濃度急劇增高。大量細胞崩解，細胞內的鉀大量釋放入血液中，引起血鉀增高，嚴重的還會引起腎功能不全，最終導致TLS的發生[1]。臨床藥師在治療期間須對血常規、肝功能和電解質等進行密切關注，及早發現并糾正代謝紊亂，尤其是腫瘤負荷重的患者一定要警惕TLS的發生。本例非霍杰金淋巴瘤（NHL）用CHOP（長春新堿、吡柔比星、潑尼松、環磷酰胺）方案治療，治療前對TLS的發生進行常規預防，并常規行血尿常規、血電解質、肝腎功能、胸片、心電圖等檢查。由于當天發現患者出現TLS現象，未給予注射吡柔比星。長春新堿主要抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成，使有絲分裂停止于中期，還可干擾蛋白質代謝及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制細胞膜類脂質的合成和氨基酸在細胞膜上的轉運。環磷酰胺與DNA發生交叉聯結，抑制DNA的合成，也可干擾RNA的功能。本例治療方案中由于考慮患者腫瘤負荷，給予化療藥物減量治療，但是仍發生了TLS。本例中化療藥物（長春新堿、環磷酰胺）是靜脈推注，護士在具體操作中不易掌握緩慢推注的速度，故臨床藥師建議采用靜脈沖入（加入20～30mL生理鹽水中）方式給藥。
3.2對高鉀血癥的藥學監護
高血鉀是TLS最常見病理生理變化，應嚴密觀察患者生命體征及意識的改變，注意有無出現全身無力、手足麻木、表情淡漠、面色蒼白、四肢厥冷、肌肉酸痛、心跳慢弱、心律不齊等高血鉀表現，持續心電監護。臨床藥師要做好以下幾個方面的監護。
3.2.1禁鉀。嚴格控制鉀的攝入，包括含鉀的藥物、食物、飲料等，禁用庫存血。
3.2.2抗鉀。鈣劑對抗鉀對心肌的抑制作用，對高鉀抑制心肌者可用10％葡萄糖酸鈣或5％氯化鈣靜脈注射，注意速度要慢。
3.2.3轉鉀。應用葡萄糖胰島素促進糖原合成或應用復方氨基酸促進蛋白質合成都可以帶鉀入細胞內；也可用堿化液使細胞外液堿化，鉀轉入細胞內而暫時緩解高血鉀。但化療患者常有食欲減退，如果輸入大量胰島素，極易出現低血糖，應加強觀察。如出現心慌、出冷汗、面色蒼白等癥狀應密切監測血糖，調整胰島素用量，并及時處理[8]。
3.2.4排鉀。排鉀是最有效的方法是透析治療，如果上述方法欠佳者可以考慮。
3.3對高尿酸血癥及急性腎功能不全的用藥監護
高尿酸血癥是由于化療后腫瘤細胞破壞釋放出黃嘌呤、次黃嘌呤、尿酸等使血尿酸生成增加，這些物質需要經腎臟排泄，當排出量過大而超過其溶解度時，在腎小管和收集管中就會有黃嘌呤、次黃嘌呤、尿酸鹽結晶出現，導致尿少或無尿。治療原則是水化、堿化尿液。在水化、堿化尿液過程中應嚴密監測電解質及酸堿平衡狀態，防止酸堿平衡紊亂。避免使用氨基糖苷類、兩性霉素B、造影劑、血管緊張素轉換酶抑制劑及保鉀利尿劑等。本例患者采取血液透析后，患者腎功能情況好轉，血生化示：AST35U•L－1，Cr82μmol•L－1，BUN6.1mmol•L－1，尿酸243mmol•L－1，臨床藥師應繼續觀測上述各項指標，加強藥學監護。
3.4對高磷血癥和低鈣血癥的藥學監護
高磷血癥可使尿中磷酸鹽排出增多，尿液可呈現混濁，引起磷酸鹽性腎病和繼發性低鈣血癥。而低鈣可出現惡心、嘔吐、手足抽搐等表現，此時可予10％葡萄糖酸鈣20mL加10％葡萄糖100mL緩慢靜脈滴注或緩慢靜脈推注，癥狀很快緩解。高磷血癥患者應禁食含磷高的食物。4討論常見的預防和治療手段包括水化、堿化、降低尿酸、血透和糾正電解質等措施[9]。故對有高危因素的患者予以水化、別嘌呤醇、利尿、堿化和糾正水電解質紊亂。對腫瘤倍增時間短、體積大的患者，可藥物誘導治療，使腫瘤逐漸消退，如應用小劑量潑尼松、環磷酰胺等。一旦診斷為TLS，馬上增加輸液量達3000～5000mL•d－1（生理鹽水或復方氯化鈉等），酌情應用利尿藥，使出入水量平衡，防止心力衰竭，注意堿化尿液，維持尿pH值6.5～7.0，高血鉀者立即給予10％葡萄糖注射液和胰島素，同時給予鈣劑、硫酸鎂等治療。對于高尿酸血癥的患者除使用別嘌呤醇外，可以予以拉布立酶溶解尿酸，其產物尿囊素更易溶解于尿中。臨床應用的尿酸氧化酶有2種：非重組尿酸酶和重組尿酸酶，兩者在預防和治療TLS患者的高尿酸血癥方面的療效優于別嘌呤醇[2]。此外，加用復方丹參注射液改善血液循環，加速排泄。其丹參中的丹參酮能改善因腎損害所致的腎素和血漿容量失調，緩解因腎素增加所致的腎小球阻力增大、細胞淤滯、腎臟血流量減少等連鎖反應，有利于增加腎血流量，從而起到保護腎功能的作用[10]。
總之，對于TLS的高危人群，臨床藥師從患者入院就應以積極的態度參與到藥物治療中，迅速檢索相關疾病資料，詳細詢問患者用藥史，協助臨床醫師制訂藥物治療方案，積極推動藥物治療方案監護的實施。化療藥物有別于其他藥物，其特點是毒性大且價格昂貴，因此以合理的費用提供優質的醫療服務對患者來說更有意義[11]。腫瘤專業臨床藥師深入臨床時，一定要及時了解腫瘤患者的用藥情況，根據患者的實際情況，具體分析用藥情況[12]，及時發現問題并解決問題，為患者提供個體化的藥學監護。
