乳腺癌化療對淋巴結活檢的影響范文

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［摘要］隨著近年來新輔助化療在乳腺癌治療領域中的應用，其在增加保乳率及腫瘤降期方面有著明顯優勢。乳腺癌新輔助化療后，對前哨淋巴結的評估影響患者的后續治療及預后，但是新輔助化療前患者腋窩淋巴結臨床狀態影響患者最終治療決策，且仍存在爭議。本文對近年來國內外關于新輔助化療后前哨淋巴結活檢方面的研究進展做一綜述。

［關鍵詞］ 乳腺癌；新輔助化療；前哨淋巴結活檢；腋窩淋巴結清掃

 乳 腺 癌 的 新 輔 助 化 療 （neoadjuvantchemotherapy，NACT）作為一種新的治療思路，正被廣泛應用。與輔助治療相比，NACT 雖并未顯示總生存期 的 改 善，然 而 其 在 增 加 可 手 術 率 和 保 乳（breastconserving，BC）率等方 面有明顯優勢。但能否 降 低 腋 窩 淋 巴 結 清 掃 （axillarylymphnodedissection，ALND）率 仍 有 爭 議。前 哨 淋 巴 結 活 檢（sentinellymphnodebiopsy，SLNB）作為一種預測腋窩 淋 巴 結 轉 移 的 術 式，已 被 廣 泛 接 受。 然 而，NACT 后 前 哨 淋 巴 結 活 檢 的 假 陰 性 率 （falsenegativerate，FNR）高 及 檢 出 率 （identificationrate，IR）低的問題如何解決有較多爭議。本文回顧了近10年來關于乳腺癌進行 NACT 后前哨淋巴結活檢方面的研究，并分析 NACT 對前哨淋巴結活檢的影響。腋窩淋巴結 狀態是預測乳腺癌生存的重要預后因素之一。腋窩淋巴結陽性者，除手術切除原發腫瘤、清 掃 腋 窩 淋 巴 結 外，還 需 術 后 化 療 和 放 療。然而，ALND 與淋巴水腫、手臂疼痛以及肩部運動范圍減少等并發癥的發生相關［1］。對于無淋巴結轉移患者，SLNB 與 ALND 相比在局 部復發率、無病生存期及遠期生存率等方面無明顯差異［2］，因此對淋巴結陰性患者，SLNB完全可以取代 ALND。NACT 不僅在局部晚期 乳腺癌的治 療中起重要作用，而且在早期乳腺 癌 中的應用也 越 來越多。納入9項隨機研究（3946例患者）的 meta［3］分析發現，接受 NACT 的患者與接受輔助治療的患者之間沒有 明 顯 的 生 存 差 異。 但 是 仍 有 文 獻［4］指 出NACT 的許多益處，包括增加保乳手術的機會和減少 ALND，更重要的是，一旦在 NACT 中達到了病理 完 全 緩 解 （pathologicalcompleterecovery，PCR），對于患者來說有很好的預后意義［5］。對于腋窩陰性乳腺癌患者來說，SLNB可以替代 ALND，目前是一標準的術式。然而 NACT 后 能 否行 SLNB仍未達成共識，其IR 相對較低及 FNR 較高可能是根 本 原 因。 本 文 通 過 文 獻 復 習 來 分 析 在 接 受NACT 的乳腺癌患者中SLNB能否代替 ALND。 

1臨床淋巴結陰性乳腺癌患者

很多 大 型 研 究 就 有 關 臨 床 淋 巴 結 陰 性 患 者NACT與前哨淋巴結的關系進行了探索。Hunt等［6］的研究顯示，先行 NACT 后前哨淋巴結活檢組（n＝575）和直接進行前哨淋巴結活檢組（n＝3171）的IR分別為97．4％和98．7％，FNR分別為5．9％和4．1％（P＝0．39），無明顯統計學差異。中位隨訪47個月后，兩組局部復發率分別為0．9％和1．2％，也無統計學差 異。Tan 等［7］在 meta分 析 中 總 結 了 2000 至2008年發表的10項研究，共納入449例患者，皆為臨床淋巴結陰性，SLNB的 FNR 為7％，提示對于臨床淋巴結陰性的患者，NACT后SLNB陰性時可以避免ALND。對 NSABPB－18 和 B－27［8］的 聯 合 分 析 顯示［4，9］，接受乳腺癌 NACT 的患者約70％在治療前臨床上為淋巴結陰性。3088例患者中局部和區域復發事件335例（10．9％）；年齡、腫瘤大小、接受 NACT之前的臨床淋巴結狀態、病理淋巴結狀態及乳腺腫瘤對 NACT的反應均是區域復發的獨立預測因素［8］。對于接受 NACT 后的臨床淋巴結陰性的患者，行腫瘤切除 術 和 乳 腺 放 療 后，其 局 部 淋 巴 結 復 發 率 低（0．5％～2．3％），不受淋巴結病理狀態及乳腺腫瘤對NACT的反應這2個預測因素的影響。在臨床淋巴結陰性乳腺癌患者中，行 NACT 治療后進行乳房切除術，局部淋巴結復發率也較低（2．3％～6．2％），此方式也不受腫瘤大小因素的影響。因此，對于乳腺癌臨床淋巴結陰性的患者，NACT 后前哨淋巴結的IR及FNR均不受影響，患者的無病生存期和遠期復發率與未接受 NACT 者無差異，NACT 是一項可行的措施。

2臨床淋巴結陽性的乳腺癌患者

對于腋窩淋巴結陽性的患者，在 NACT 后進行SLNB也有一些研究，但結果具有較大爭議。早期的 NSABPB－27［9］研究中包含了臨床淋巴結陽性及陰性的患者，343例腋窩淋巴結陽性患者在接受了NACT 后 完 成 了 SLNB 及 ALND，總 的 FNR 為10．7％（其中有15例為臨床淋巴結陽性的患者），與臨床腋窩 淋 巴 結 陰 性 患 者 相 比，無 明 顯 統 計 學 差異。在法國的一項回顧性研究［10］中，臨床淋巴結陽性患者65 例，陰性者 130 例，FNR 分別為 15％ 和9．4％，無明顯統計學差異。但在 MDACC［11］研究中，共有150例病理結果證實為淋巴結轉移的患者入組，111 例 在 NACT 后 均 經 過 了 SLNB 以 及ALND，其IR 為93％，但 FNR 為20．8％，與之前的研究結論不同，提示對于臨床淋巴結陽性的乳腺癌患者，ALND 仍是必須的。在2013年發表的 SENTINEL 研究［12］中，712例臨床淋巴結陽性乳腺癌患者 經過 NACT 后 592例轉為陰性（影像學及臨床體格檢查均陰性），這些患 者 同 時 接 受 了 SLNB 及 ALND，其 IR 只 有80．1％、FNR 為14．2％。在另一項研究［13］中，共有649例臨床淋巴結陽性的患者在 NACT 后接受了SLNB及 ALND，FNR 為12．6％，仍然大于該研究預設的 FNR≤10％的研究終點。2016年的一篇 meta分析［14］納入19項獨立研究，包含3398例患者，接受 NACT 之前患者均為臨床淋巴結陽性，總的IR 為90．9％，FNR 為13％，比2014 年 發 表 的 meta 分 析［15］（15 項 獨 立 研 究、2245例患者入組，總 的 FNR＝14％）要 低，差異原因可能為患者的數量不同、外科技術的進步以及患者 的 選 擇 不 同。2019 年 最 新 的 一 項 研 究［16］也 發現，對于 NACT 前腋窩淋巴結陽性的乳腺癌患者，總的IR 為89％、FNR 為13％。值得一提的是，Tan在2011年發表的文章［7］中提到，尋找前哨淋巴結方法的不同會對結果產生影響，包括注射部位及所用示蹤材料的不同，不同的示蹤方法所獲得的前哨淋巴結數量不同會對結果產生影響，這與后續的研究（包 括 SENTINEL［12］以 及 ACOSOGZ1071 研究［13］）的結論相似（表1）。近年來，研究［17－19］對示蹤技術對 FNR 的影 響 方面做了進一步分析。首先，NACT 通過殺死腫瘤細胞或產生大塊的病理組織引起淋巴管纖維化，從而堵塞淋巴管的引流通道，導致示蹤劑不能順利匯入前哨淋巴結，而經旁路匯入了非前哨淋巴結，導致前哨淋巴結未能準確獲得。其二，化療可以誘導原發性腫瘤和對化療產生部分或者完全反應的腋窩淋巴結發生特征性的組織學改變，包括大量纖維化，通常伴隨泡沫狀組織細胞浸潤、鈣化、脂肪壞死和血鐵黃素沉積等。對于病理證實的陽性淋巴結，NACT 后，若沒有發現這種相比于新輔助化療之前SLNB的治療誘導的變化，那么這種變化可能已經改變了淋巴管的引流模式。

因此，使用最佳示蹤技術可以減少 FNR。近年來有許多新的示蹤技術被應用，目的是為了降低臨床淋巴結陽性乳腺癌患者的前哨淋巴結的 FNR。2015年發表的文章［20］提到了用放射碘結合 MARI程序 檢測 NACT 后淋巴結的病理反應，可以將 FNR 降至7％，但是這種方法的成本較高、耗時較長，能否大規模推廣有待進一步的評估。也有文章［21］指出，NACT 后應用彩超檢查評估前哨淋巴結 狀 態 也 可 以 有 效 降 低 FNR；在 2018 年 AnnSurgOncol發表的文章［22］指 出，NACT 前 用 夾 子標記可疑的前哨淋巴結轉移，NACT 后評估這些標記的前哨淋巴結可以有效降低 FNR。Jung等［23］的研究發現，加入吲哚箐綠熒光可提高 NACT 后前哨淋巴結的檢出率，從而可降低 FNR。還有研究表明，并不是所有的初診臨床淋巴結陽性的乳 腺 癌 患 者 在 接 受 NACT 后，都 需 要 接 受SLNB。發 表 在 JAMA 上 的 一 篇 文 章［24］顯 示，NACT 后如果達到 PCR，腋窩淋巴結轉移的風險很低。該研究對527例穿刺確診的人類表皮生長因子（HER2）＋或 三 陰 性 T1～2、N0或 N1乳 腺 癌 進 行NACT，初始診斷時腋窩淋巴結陰性組290例，PCR40．4％（116例），而未達 PCR 者腋窩淋巴結轉移率為 5．7％。  初 始 淋 巴 結 陽 性 組 237 例，PCR 率32．5％（77 例），腋 窩 淋 巴 結 陰 性 率 89．5％，未 達PCR 者 腋 窩 淋 巴 結 陽 性 率 57．5％。  研 究 認 為NACT 后 達 到 PCR 的 T1N0M0、T2N0M0 的HER2＋／TN 患者幾乎無腋窩淋巴結轉移，這些患者即使不 進 行 腋 窩 手 術，其 淋 巴 結 轉 移 風 險 也 較低。在將來臨床實踐中，這類患者有可能避免腋窩手術。而未達 PCR 的 患 者 SLNB 仍 然 是 必 需 的。也有研究［25］表明，乳腺癌的不同分型也許會影響患者 NACT 的療效，從而影響其 NACT 后前哨淋巴結的IR 及 FNR。但該研究入組患者相對較少，其意義尚有待進一步觀察。Classe等的研究［26］發現，乳腺癌患者 NACT 后殘余腫瘤的大小及是否有淋巴結脈管侵 犯，均 會 影 響 其 前 哨 淋 巴 結 轉 移 的IR及 FNR，這對今后的研究有一定的提示意義。總之，所取 前哨淋巴 結數量、所 用 的 示 蹤 技 術方法的多 寡 均 會 對 SLNB 的 結 果 產 生 較 大 影 響。對于臨床淋巴結陽性患者而言，前哨淋巴結的 FNR比臨床淋巴結陰性的患者高。因此，對臨床淋巴結陽性的患者采用 SLNB 代替 ALND 依舊存在不小的風險。新技術的應用雖然能帶來 FNR 降低的獲益，但是成本較高，能 否 大范圍推廣 仍有待進一步探討。關于檢出的前哨淋巴結數量是否影響 FNR 仍有不同看法，在SENTINEL研究［12］中，所取淋巴結數量的平均值為2個，其研究結果也表明所取淋巴結數 量 越 多，FNR 越 低。但 大 型 隨 機 試 驗［27－30］表明，并不是所有的患者前哨淋巴結轉移的數量在 2或者2以上，因此這一方法的可行性有待繼續考證。2017年 ST．GALLEN 會議，對有關接受 NACT 的乳腺癌患者與腋窩手術關系的話題進行了表決：初診時觸診和超聲腋窩陰性可行SLNB，贊成95．7％，基本達成共識。但對此種情況下何時行 SLNB，仍有 爭 議，60％ 專 家 同 意 SLNB 的 最 佳 時 機 是 在NACT 后。診斷時臨床淋巴 結陽性及化 療 后腫瘤降期的患者是否可行SLNB則爭議較大，如：檢出1～2枚淋巴結，SLNB 適 合，同 意 42．9％、反 對 53．6％；SLNB僅適用于 特 定情況，如 檢出 2 枚 以 上，贊 成52．2％、反對 30．4％、棄 權 17．4％；SLNB 僅適用于特定病例，如診斷時植入定位夾或粒子的淋巴結的定向清除，同意50％、反對28．6％、棄權21．4％；如果前哨淋巴結存在微小轉移，可以避 免 ALND，贊成48．5％、反對45．5％、棄權6．1％；單一前哨淋巴結陽性可避免 ALND，贊成20％、反對80％。結論：（1）對于臨床淋巴結陰性的乳腺癌患者，SLNB 結 果 陰 性 可 以 代 替 ALND 已 經 達 成 共 識；（2）對于臨床淋巴結陽性的乳腺癌患者，SLNB 能否代替 ALND 依舊存在較大爭議。

3問題與展望

在臨 床 淋 巴 結 陰 性 的 乳 腺 癌 患 者 中，經 過NACT 后，常可 降 低 腋 窩 淋 巴 結 分 期，SLND 的 檢出率較高，FNR 較低，可以較為準確地預測腋窩淋巴結的情況，對判斷是否進行 ALND 是一項可靠的措施。對 NACT 后 達 PCR 者 前 哨 淋 巴 結 陽 性 率低，是否可以避免腋窩手術尚需更多的臨床試驗數據證實。 在 臨 床 淋 巴 結 陽 性 的 乳 腺 癌 患 者 中，NACT 后的SLNB是否是 ALND 的有效替代方法仍有爭議。對于這一類患者，可以通過更精細的患者選擇和技術的進一步優化來改善 FNR 和IR。使用聯合示蹤劑對前哨淋巴結定位、獲取至少2枚前哨淋巴結，對放置標志物的陽性淋巴結定向清除等措施，均可以在 NACT 后提高 SLNB 的IR 及降低其 FNR。

作者：耿盛凱 張宏偉 單位：復旦大學附屬中山醫院普通外科