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近年來隨著臨床對惡性腫瘤、血液病及真菌感染等疾病的診療技術(shù)的提高，廣譜抗生素、各種導(dǎo)管的留置、放療、化療、自體或異體移植及免疫抑制劑的應(yīng)用，血液病患兒合并深部真菌感染屢有報道，但實體瘤患兒合并深部真菌感染報道則較少。現(xiàn)總結(jié)我院3例實體瘤患兒于化療后合并深部真菌感染的診斷和治療過程，以提高臨床醫(yī)師對實體瘤患兒合并深部真菌感染的認識。
1資料與方法
1．1病例資料
2007年2月至2009年12月在我院住院治療并確診為實體瘤合并真菌感染患兒3例，女2例、男1例，年齡分別為2歲9個月、5歲6個月、15歲6個月。神經(jīng)母細胞瘤Ⅳ期2例，肝左葉間葉瘤（切除術(shù)后復(fù)發(fā)）1例。實體瘤的診斷及分期參照美國兒童腫瘤協(xié)作組（COG）的診斷分期標(biāo)準(zhǔn)[1]。真菌感染參照兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南[2]診斷。
1．2方法
回顧性分析3例患兒的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)特點、診斷治療方法和轉(zhuǎn)歸。
2結(jié)果
2．1臨床特征
2007年2月至2009年12月在我院住院治療的實體瘤患兒有3150例次，其中3例在住院期間確診合并真菌感染，發(fā)生率為0．95％。3例實體瘤合并真菌感染患兒中2例為神經(jīng)母細胞瘤Ⅳ期患兒，1例為肝左葉間葉瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)化療患兒。3例均進行過多次化療；確診時均有外周血中性粒細胞缺乏（＜0．5×109／L），持續(xù)時間9～21d；都曾應(yīng)用地塞米松治療（2．5～5mg／次），1例應(yīng)用潑尼松30mg／m2治療；均應(yīng)用廣譜抗生素，用藥時間7d以上；均有深靜脈導(dǎo)管（PICC、鎖骨下深靜脈置管）。3例患兒均出現(xiàn)發(fā)熱，1例最高體溫40．2℃，為稽留熱，不伴寒戰(zhàn)；2例熱型不規(guī)則。2例神經(jīng)母細胞瘤Ⅳ期患兒化療過程中發(fā)生多次抽搐，表現(xiàn)為大發(fā)作。
2．2輔助檢查
3例患兒的肺部CT均顯示索條狀、滲出斑片狀陰影、高密度影等。1例患兒頭顱CT示左側(cè)顳葉可見類圓形略高密度影，腹部CT可見肝右葉低密度影。3例患兒的血真菌培養(yǎng)均為陽性，2例神經(jīng)母細胞瘤Ⅳ期患兒的血培養(yǎng)均為滑假絲酵母菌，真菌菌絲、孢子可見；1例肝左葉間葉瘤術(shù)后患兒的血培養(yǎng)為白色念珠菌，1-3-β-D葡聚糖檢測（G試驗）結(jié)果明顯升高，內(nèi)毒素陰性。3例患兒的痰培養(yǎng)均陰性。治療后復(fù)查，血真菌培養(yǎng)2例間斷陽性，1例持續(xù)陰性。
2．3治療及預(yù)后
1例肝左葉間葉瘤患兒因靜脈輸注氟康唑治療無效給予伏立康唑口服8周，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，3次復(fù)查血真菌培養(yǎng)陰性；1例神經(jīng)母細胞瘤Ⅳ期患兒于自體外周血造血干細胞移植治療過程中先后應(yīng)用氟康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體、伏立康唑靜脈點滴抗真菌治療有效，兩性霉素B脂質(zhì)體應(yīng)用自小劑量開始漸增至足量，體溫正常，復(fù)查血真菌培養(yǎng)陰性，順利渡過骨髓抑制期，原發(fā)病獲得部分緩解。另1例神經(jīng)母細胞瘤Ⅳ期患兒予靜脈輸注伏立康唑，于體溫正常、肺部情況好轉(zhuǎn)后行自體外周血造血干細胞移植，后因存在顱內(nèi)、骨骼、脊髓、肺臟、肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤，于自體外周血造血干細胞移植后9d骨髓抑制期死亡。
3討論
真菌感染多為機會性感染，侵襲性真菌感染（IFI）多見于有基礎(chǔ)疾病者，如惡性血液系統(tǒng)疾病（急性白血病、再生障礙性貧血）及接受免疫抑制劑、造血干細胞或?qū)嶓w器官移植等治療者。有報道，IFI的發(fā)生率在接受化療的血液惡性腫瘤患者中占10．0％左右，在造血干細胞移植患者中達10．0％～30．0％[3]。兒童的發(fā)病率尚未確定，目前兒童IFI的報道多見于白血病，實體瘤患兒并發(fā)IFI者較少。曾有報道13例兒童實體瘤并發(fā)深部真菌感染[4]。真菌感染的危險因素包括真菌的暴露史或定植、免疫缺陷程度、基礎(chǔ)疾病的類型、發(fā)生移植物抗宿主病或植入失敗等，其中免疫缺陷程度相關(guān)因素包括高齡、基礎(chǔ)疾病未得到有效控制以及持續(xù)和嚴重的粒細胞缺乏[5]。據(jù)國內(nèi)文獻報道，患者本身疾病的危重程度也與IFI的發(fā)病率相關(guān)，重癥監(jiān)護病房（ICU）IFI的發(fā)病率與病死率明顯高于普通病房[6，7]。本組3例患兒中2例處于疾病進展期，1例處于疾病復(fù)發(fā)階段，原發(fā)病均未緩解，與上述觀點相符。本組3例實體瘤患兒處于疾病進展期，進行過多次化療，并因骨髓抑制輸血治療多次，用過激素等免疫抑制藥物，且發(fā)病時存在嚴重的粒細胞缺乏，應(yīng)用了較長時間的廣譜抗生素。因此，采取合適的化療使原發(fā)病盡早獲得緩解、縮短骨髓抑制期、減少免疫抑制藥物應(yīng)用、加強環(huán)境保護、減少抗生素應(yīng)用等可能降低合并真菌感染的危險。
目前發(fā)生于兒童的IFI仍以念珠菌屬為主要致病真菌，占IFI的90％以上，其中以白色念珠菌為主，其次為光滑念珠菌、滑念珠菌等。近年來國外有報道兒童IFI仍以白色念珠菌感染為主[8]。2008年國內(nèi)報道，1年內(nèi)分離的640株真菌中，白色念珠菌占65％，光滑念珠菌、滑念珠菌分別占14．8％和14．3％，兒童真菌感染的主要部位以呼吸道和消化道多見[9，10]。本組3例患兒中2例血培養(yǎng)為滑假絲酵母菌，1例為白色念珠菌，均以呼吸道感染為主，與文獻報道一致。發(fā)熱是IFI最常見的癥狀，本組3例實體瘤患兒均有發(fā)熱、咳嗽，難與其他病原感染的肺部疾病相鑒別。特別是進展期腫瘤患兒，腫瘤本身也可引起發(fā)熱，且常需應(yīng)用激素，其真菌感染所致的發(fā)熱常易因激素治療而不典型，這使得早期診斷比較困難。但對那些有惡性腫瘤、惡性血液病、免疫抑制等基礎(chǔ)疾病的患兒，發(fā)熱時間較長時應(yīng)提高對IFI的警惕。根據(jù)EORTC／MSG標(biāo)準(zhǔn)共識[11]將宿主因素、臨床表現(xiàn)和微生物學(xué)資料結(jié)合，應(yīng)用高分辨率CT、半乳甘露聚糖檢測（GM試驗）、G實驗等，可提高對IFI的早期診斷。本組3例患兒存在真菌感染宿主因素，早期經(jīng)過廣譜抗生素治療后臨床癥狀無明顯緩解，結(jié)合臨床發(fā)熱、咳嗽，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺部索條狀、斑片狀滲出影、高密度影等表現(xiàn)，血真菌培養(yǎng)陽性明確診斷為IFI。
近年我院近百例實體瘤患兒化療過程中出現(xiàn)發(fā)熱，胸片檢查有肺部炎癥者，通過血培養(yǎng)明確鑒定為真菌感染的僅幾例，與文獻報道的IFI血培養(yǎng)陽性率低相一致。故此，血清學(xué)檢查在臨床受到重視，目前開展的有GM試驗、G試驗等可提高IFI的早期診斷。本研究中有1例患兒連續(xù)2次G試驗陽性，血培養(yǎng)為白色念珠菌，結(jié)合胸部CT檢查，明確診斷IFI。但也有血培養(yǎng)陽性提示為熱帶假絲酵母菌生長，3次G試驗卻均呈陰性的報道[12]，所以也要注意G試驗存在假陰性。對于那些有真菌感染易感因素的惡性腫瘤及血液病患者，目前多認為經(jīng)驗性抗真菌治療是IFI的標(biāo)準(zhǔn)治療策略[13]，可顯著降低IFI的發(fā)生率[14]。我科進行自體外周血造血干細胞移植治療的30例惡性實體瘤患兒，均在移植時進行了經(jīng)驗性抗真菌治療，僅2例經(jīng)微生物檢查明確診斷IFI，也證實經(jīng)驗性抗真菌治療的必要性。我科多采用氟康唑?qū)梢烧婢腥镜膼盒阅[瘤患兒進行治療，同時降低抗生素代數(shù)及盡量選用非廣譜抗生素，無效時部分選用兩性霉素B或脂質(zhì)體，部分選用伏立康唑。本組3例患兒，經(jīng)氟康唑聯(lián)合伏立康唑或兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌治療均有效，1例痊愈，1例好轉(zhuǎn)，1例患兒因腫瘤晚期多處轉(zhuǎn)移，同時存在IFI于骨髓抑制期死亡，與文獻報道真菌感染導(dǎo)致死亡可能與原發(fā)疾病嚴重程度有關(guān)一致。
因此，對于具有高危因素的惡性腫瘤患者應(yīng)積極給予原發(fā)病治療，爭取獲得原發(fā)病緩解，縮短骨髓抑制期，在免疫功能下降時做好防護，可疑存在真菌感染時結(jié)合相關(guān)實驗室及影像學(xué)檢查，及時給予經(jīng)驗性抗真菌治療等可提高生存率。