耐藥結(jié)核性腦膜炎的臨床特點(diǎn)范文

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【摘要】

目的分析探討成人耐藥結(jié)核性腦膜炎(結(jié)腦)的診治及療效。方法對2010年1月－2015年12月住院的32例成人耐藥結(jié)腦病例資料進(jìn)行回顧性分析并電話隨訪了解病人的預(yù)后情況。結(jié)果通過對32例耐藥結(jié)腦患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、影像學(xué)特點(diǎn)分析耐藥結(jié)腦的好轉(zhuǎn)率，其中好轉(zhuǎn)31例（96.88%），死亡1例（3.12%）。結(jié)論耐藥結(jié)腦病情危重，早期診斷困難，以腦膜、腦實質(zhì)受累為主，同時可累及脊髓、脊膜，并可合并顱外結(jié)核（肺結(jié)核、腹腔結(jié)核、胸腰椎結(jié)核、腎及腎上腺結(jié)核等）。經(jīng)早期抗結(jié)核并輔助治療，療效滿意。研究表明本病預(yù)后與臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度有關(guān)，與年齡、受累部位無明顯相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】

結(jié)核性腦膜炎；耐藥；診斷；治療；預(yù)后

結(jié)核性腦膜炎（TBM）是結(jié)核分枝桿菌（Mtb）引起的以腦膜病變?yōu)橹鞯姆腔撔匝装Y，腦實質(zhì)及腦血管常易受累[1]，還會遺留多種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[2]，病死率高達(dá)45%[3]。近年來，隨著結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株的增多，而且在不同國家或地區(qū)由于社會、經(jīng)濟(jì)、文化和行為等方面原因的影響，許多對抗結(jié)核藥敏感的結(jié)核患者在治療過程中發(fā)展為獲得性耐藥結(jié)核患者，使得耐藥結(jié)腦的發(fā)病率及病死率逐漸增高[4，5]。盡管“獲得性”和“原發(fā)”耐藥的定義從概念上是相對清楚的，但實際上當(dāng)既往治療患者不容易被確認(rèn)時，它們經(jīng)常容易被錯誤分類，因此“初始”耐藥通常是指“原發(fā)”耐藥包括“未知”或者“不明確”獲得性耐藥。這個問題目前進(jìn)一步簡化為新患者中耐藥和復(fù)治患者耐藥[6]。現(xiàn)回顧分析我院2010年－2015年收治的32例耐藥結(jié)核性腦膜炎患者的臨床資料并進(jìn)行療效分析。

1資料與方法

1.1一般資料2010年-2015年我院近5年共收治849例結(jié)核性腦膜炎患者，其中耐藥結(jié)核性腦膜炎患者68例（8.01%），其中隨訪到32例（3.77%）耐藥結(jié)腦患者的遠(yuǎn)期結(jié)局。患者年齡在17～80歲之間，中位年齡38歲，其中17～29歲12例（37.50%），30～59歲18例（56.25%），60歲以上2例（6.25%）。男20例（62.5%），女12例（37.5%）。漢族29例（90.63%），回族1例（3.12%）、藏族1例（3.12%），及羌族各1例（3.12%）。合并顱外結(jié)核18例（56.25%），部分患者同時合并2種及以上部位的顱外結(jié)核，其中包括繼發(fā)性肺結(jié)核3例，腹腔結(jié)核3例，腰椎結(jié)核2例，骶髂關(guān)節(jié)結(jié)核1例，結(jié)核性心包炎1例，繼發(fā)性肺結(jié)核合并血行播散性肺結(jié)核4例，繼發(fā)性肺結(jié)核合并結(jié)核性胸膜炎1例，繼發(fā)性肺結(jié)核合并胸椎結(jié)核及腎上腺結(jié)核1例，繼發(fā)性肺結(jié)核合并腹腔結(jié)核及腎結(jié)核1例，腎上腺結(jié)核合并腎結(jié)核1例。所有患者均未長期使用免疫抑制劑且獲得性免疫缺陷綜合癥（HIV）抗體陰性。

1.2治療方法

1.2.1抗結(jié)核藥物治療32例患者發(fā)病后均常規(guī)給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇（商品名：乙胺丁醇膠囊）或鏈霉素四聯(lián)抗結(jié)核治療，其中29例（90.63%）初治患者使用上述一線抗結(jié)核藥物治療后癥狀無緩解或加重，腦脊液檢查及頭顱影像學(xué)檢查無好轉(zhuǎn)，考慮為原發(fā)性耐藥結(jié)腦，3例（9.38%）患者初治有效，但未堅持服用抗癆藥物后癥狀復(fù)發(fā)，復(fù)治時對一線抗結(jié)核藥物無效，考慮為獲得性耐藥結(jié)腦。本組32例患者均更改治療方案，選用對氨基水楊酸鈉、丙硫異煙胺、左氧氟沙星（商品名：可樂必妥）、丁胺卡那霉素（商品名：阿米卡星）二線抗結(jié)核藥物抗結(jié)核治療，根據(jù)病情，部分患者加用氯苯吩嗪、克拉霉素、卷曲霉素或配合異煙肼、氟甲強(qiáng)的松龍（地塞米松）椎管內(nèi)注射，加強(qiáng)局部抗結(jié)核治療。同時給予保肝治療，治療療程1年半～3年。

1.2.2糖皮質(zhì)激素根據(jù)具體情況初始劑量地塞米松10～30mg/d，加入靜脈滴入，使用15～30d，待臨床癥狀和腦脊液指標(biāo)好轉(zhuǎn)后，逐漸減量，減至5mg/d后改為潑尼松口服，總療程1.0～1.5個月[7]。

1.2.3脫水治療32例患者均存在顱內(nèi)高壓，給予快速靜滴20%甘露醇脫水治療，根據(jù)腰穿壓力及病情調(diào)整給藥時間，部分患者輔以甘油果糖進(jìn)行脫水治療。

1.2.4療效判定及預(yù)后療效判定標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱、頭痛等癥狀逐漸緩解，意識障礙者意識漸清，腦脊液蛋白含量逐漸下降，糖及氯化物含量漸升高，細(xì)胞數(shù)呈下降趨勢。采用改良Rankin量表（mRS）對患者的預(yù)后進(jìn)行分析，從年齡、臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度（主要以除頭痛、惡心、嘔吐等非特異性表現(xiàn)外，是否合并癲癇、意識障礙、運(yùn)動障礙、尿便障礙等其他臨床表現(xiàn)來區(qū)分）、合并顱外結(jié)核3個方面分析影響本病預(yù)后的因素，mRS評分＞2為殘疾（生活不能自理，需他人協(xié)助）。

1.2.5觀察指標(biāo)觀察患者的臨床表現(xiàn)及體征：發(fā)熱、頭痛、嘔吐、意識障礙，癲癇，顱神經(jīng)損害，精神行為異常，感覺障礙等；以及治療后出現(xiàn)的并發(fā)癥：激素相關(guān)性青光眼及骨質(zhì)疏松等，采用mRS量表對患者的預(yù)后進(jìn)行評分，并進(jìn)行電話隨訪。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS17.0軟件包對所收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析與檢驗。連續(xù)變量，若服從正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，采用獨(dú)立樣本t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)32例患者均以發(fā)熱、頭痛、嘔吐為主要表現(xiàn)；腦膜刺激征均陽性；余常見臨床表現(xiàn)及體征依次為：意識障礙，癲癇，顱神經(jīng)損害，精神行為異常，感覺障礙等。

2.2腦脊液檢測分析32例患者均存在顱內(nèi)高壓，腦脊液壓力沖管（＞250mmH2O）者9例（28.13%），所有患者腦脊液的白細(xì)胞數(shù)均有不同程度的升高，腦脊液蛋白均升高，糖、氯化物均降低。符合結(jié)核性腦膜炎的腦脊液表現(xiàn)。其中4例（12.50%）患者腦脊液結(jié)核桿菌脫氧核糖核酸（DNA）實時熒光檢測陽性，2例（6.25%）顯示對異煙肼、利福平耐藥。

2.3頭顱影像學(xué)檢查32例患者均行頭部三維增強(qiáng)MRI，其中單純腦膜強(qiáng)化者13例（40.63%），腦內(nèi)結(jié)核瘤型20例（62.5%），脊髓型6例（18.75%），腦積水15例（46.88%），混合型18例（56.25%）。對32例患者進(jìn)行電話隨訪，好轉(zhuǎn)31例：20例（62.5%）完成抗結(jié)核治療，9例（28.13%）仍在繼續(xù)抗結(jié)核治療，2例（6.25%）癥狀好轉(zhuǎn)后自行停藥；1例（3.13%）死亡。治療后，27例（84.38%）患者mRS≤2分，5例mRS評分≥3分：1例出現(xiàn)激素相關(guān)性青光眼及骨質(zhì)疏松，1例出現(xiàn)藥物性庫興綜合征。見表2。治療后mRS評分≤2分的患者年齡為（32.33±9.07）歲，mRS評分≥3分的患者年齡為（35.87±15.18）歲，兩組患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=−0.651，P=0.520）。mRS評分≤2分的患者中，合并其他臨床表現(xiàn)者14例，未合并其他表現(xiàn)者13例；mRS評分≥3分的患者中，合并其他表現(xiàn)者5例，無未合并其他表現(xiàn)者；兩組不同評分患者的預(yù)后在臨床表現(xiàn)上比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.055，P=0.044），未合并其他臨床表現(xiàn)的患者預(yù)后更好。mRS評分≤2分的患者中合并顱外結(jié)核者13例，未合并者14例；mRS評分≥3分的患者中，合并顱外結(jié)核者4例，未合并者1例；兩組不同評分患者的預(yù)后在合并顱外結(jié)核表現(xiàn)上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.719，P=0.190）。見表3。

3討論

TBM是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最嚴(yán)重的感染性疾病之一，且隨著結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株的增多，耐藥結(jié)腦的發(fā)病率及病死率逐漸增高[4，5]。本文研究耐藥TBM預(yù)后相關(guān)的危險因素，尋找影響預(yù)后不良的主要因素，以期對于耐藥TBM患者及時干預(yù)，改善預(yù)后。耐藥結(jié)核病，尤其是耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）是目前結(jié)核病控制工作中面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，全球每年發(fā)生MDR-TB約51萬例[8]，我國每年發(fā)生MDR-TB約12萬例[9]，耐藥結(jié)核病的治療困難大，耐藥TBM的危險性更大，目前關(guān)于其的報道較少。本文研究的32例耐藥結(jié)腦患者中，經(jīng)積極二線抗結(jié)核治療，僅1例（3.13%）死亡。耐藥TBM的早期診斷困難，且臨床表現(xiàn)無特異性，主要依靠腦脊液常規(guī)與生化的改變，再結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床癥狀、相關(guān)病史以及影像學(xué)結(jié)果來綜合判斷。TBM患者出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)警惕耐藥的可能[10]：即腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)可見結(jié)核桿菌生長且證實為耐藥菌株者；不規(guī)則治療超過3個月或中途自行停藥者；規(guī)范化抗結(jié)核藥物治療效果不佳者；傳染源是久治不愈的結(jié)核病或不規(guī)則治療者；復(fù)發(fā)性結(jié)核性腦膜炎患者；肺結(jié)核或肺外結(jié)核治療過程中合并結(jié)核性腦膜炎者；合并肺結(jié)核且痰培養(yǎng)證實為耐藥菌株者。

TBM在CT和MRI上的表現(xiàn)是相似的，都表現(xiàn)為基底池滲出和顱內(nèi)結(jié)核瘤的形成。前者則表現(xiàn)為明顯的強(qiáng)化，會出現(xiàn)斑片、團(tuán)塊、串珠、結(jié)節(jié)樣病變，嚴(yán)重者則表現(xiàn)為池鼻塞出現(xiàn)有鑄形強(qiáng)化[11]，而基底節(jié)滲出是結(jié)核性腦膜炎最主要的表現(xiàn)[12-13]。耐藥結(jié)腦的早期診斷和治療是提高預(yù)后的關(guān)鍵。除此之外，影響患者預(yù)后的因素多種多樣，本研究結(jié)果顯示，耐藥結(jié)腦的高發(fā)年齡以30～59歲居多（56.25%），且患者的預(yù)后在年齡上不存在統(tǒng)計學(xué)差異。這可能與本文收集樣本量小有關(guān)，難以反映此因素對患者結(jié)局的真實預(yù)后。

有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核性腦膜炎患者入院時病情輕重是治療成敗的重要因素之一[14]。在本文研究中，患者臨床表現(xiàn)的多樣性及嚴(yán)重程度與患者的預(yù)后密切相關(guān)，患者出現(xiàn)昏迷為腦實質(zhì)炎癥損害、腦水腫所致；患者出現(xiàn)肢體癱瘓，標(biāo)志結(jié)核桿菌已侵犯腦實質(zhì)、腦血管、脊髓，直接影響到患者肢體功能康復(fù)和生活質(zhì)量，故而能直接影響患者預(yù)后。本文研究的32例耐藥結(jié)核患者除給予抗結(jié)核藥物治療外，均給予小劑量激素輔助治療。2008年，有研究顯示糖皮質(zhì)激素能夠降低結(jié)核性腦膜炎患者的死亡風(fēng)險，以及減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[15]。糖皮質(zhì)激素的作用較為復(fù)雜，主要機(jī)制有：①減輕炎癥反應(yīng)：通過抑制炎癥基因或增強(qiáng)抗炎基因的轉(zhuǎn)錄，減少炎性因子與炎癥蛋白質(zhì)的合成，減輕炎性物質(zhì)滲出和腦膜充血水腫，從而改善腦組織血供及顱內(nèi)壓，進(jìn)而提高患者預(yù)后[16]；②激素的免疫抑制作用：糖皮質(zhì)激素能使結(jié)核桿菌處于活躍繁殖的狀態(tài)，而抗結(jié)核藥物對繁殖菌最為敏感；在有效抗結(jié)核治療的前提下運(yùn)用糖皮質(zhì)激素，可迅速控制病情，轉(zhuǎn)害為利，減少后遺癥。此外，據(jù)國外研究顯示，HIV感染也與TBM的預(yù)后密切相關(guān)[17]。而本文因所有患者HIV抗體陰性，故未能將此列入研究。在使用激素的過程中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測其藥物的不良反應(yīng)及并發(fā)癥。本文研究的32例患者因長期使用激素，其中1例出現(xiàn)激素相關(guān)性青光眼及骨質(zhì)疏松，1例出現(xiàn)藥物性庫興綜合征。影響患者的預(yù)后因素很多，本文資料研究結(jié)果顯示患者年齡、合并顱外結(jié)核與臨床預(yù)后無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與病例數(shù)少有關(guān)。盡管隨著抗結(jié)核方案的持續(xù)改進(jìn)，耐藥結(jié)核性腦膜炎的預(yù)后情況不斷改善，但仍有部分患者因此死亡或者遺留后遺癥。本研究分析發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度及多樣性直接影響患者的預(yù)后，癲癇發(fā)作的患者早期積極抗癲癇治療，肢體癱瘓的患者早期積極行康復(fù)鍛煉，可能將有助于改善患者預(yù)后。同時也需要更大樣本的研究予以進(jìn)一步驗證。

作者：鄧倩 賴曉暉 單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科