前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因素范文

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《南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》2016年第二期

摘要：

目的分析前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病人多種臨床因素與骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，探索前列腺癌病人骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因素。方法采用組間對(duì)照研究、單因素相關(guān)性分析及多因素Logistic回歸分析等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對(duì)45例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病例和同期35例前列腺癌無(wú)骨轉(zhuǎn)移病例的年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評(píng)分、病理免疫組化中的雄激素受體（AR）表達(dá)及ki-67表達(dá)進(jìn)行分析，探索上述指標(biāo)與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系及對(duì)骨轉(zhuǎn)移診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果在各指標(biāo)組間對(duì)照比較中，骨轉(zhuǎn)移組的各項(xiàng)指標(biāo)均明顯高于非骨轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在單因素相關(guān)分析中，年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評(píng)分、AR表達(dá)及Ki-67表達(dá)等與骨轉(zhuǎn)移均有相關(guān)性（P<0.05）。在多因素Logistic回歸分析中，年齡、ALP、ESR、Ki-67表達(dá)等指標(biāo)不是骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)性因素（P>0.05）。PSA、Gleason評(píng)分及AR表達(dá)是骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立性因素，P值分別是0.008、0.013、0.005，OR（95%CI）分別是1.005（1.001，1.009）、5.356（1.431，20.039）、18.594（2.460，140.524）。PSA、Gleason評(píng)分及AR表達(dá)的cutoff值分別是67.1ng/mL、7.5、2.5，靈敏度分別是55.6%、75.6%、84.0%，特異度分別是97.1%、82.9%、91.4%。結(jié)論血PSA、前列腺癌組織Gleason評(píng)分及雄激素受體陽(yáng)性表達(dá)程度是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因素，年齡、ALP、PSA、ESR、ki-67表達(dá)等指標(biāo)并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：

前列腺癌；骨轉(zhuǎn)移；預(yù)測(cè)因素

前列腺癌在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家老年男性中是常見的惡性腫瘤中排第2位，目前在美國(guó)前列腺癌的發(fā)病率排名已超過(guò)肺癌的發(fā)病率，成為第1位危害男性健康的腫瘤［1-2］。在我國(guó)，前列腺癌的發(fā)病率正以迅猛之勢(shì)逐年遞增［3］。前列腺癌容易發(fā)展成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是骨轉(zhuǎn)移最為常見，國(guó)外的臨床研究發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性前列腺癌病人中，骨轉(zhuǎn)移率高達(dá)90%［2］。遺憾的是，目前還沒有系統(tǒng)研究證實(shí)能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)前列腺癌病人骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因素［2,4］。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)前列腺癌患者的年齡、ALP、ESR、Gleason評(píng)分、病理免疫組化中的雄激素受體（AR）表達(dá)及ki-67表達(dá)等這些指標(biāo)對(duì)骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值的觀點(diǎn)并不一致［2,4-8］。故此，我們通過(guò)回顧80例前列腺癌患者的病史資料，觀察年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評(píng)分、病理免疫組化中的雄激素受體（AR）表達(dá)及ki-67表達(dá)與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，以探討這些指標(biāo)對(duì)中國(guó)前列腺癌病人骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1材料和方法

1.1材料回顧分析2012年1月~2014年12月在我院初診80例前列腺癌病人，年齡54~93歲，基本情況詳見表1、2。納入研究標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢或手術(shù)所取得的前列腺組織病理證實(shí)是前列腺腺癌；（2）全身核素骨顯像檢查（ECT）提示有骨轉(zhuǎn)移；（3）均是初診病例，均未接受化療、放療或激素治療；（4）排除其他惡性腫瘤所導(dǎo)致的骨轉(zhuǎn)移。根據(jù)ECT是否有骨轉(zhuǎn)移將80例前列腺癌病例分為骨轉(zhuǎn)移組45例、無(wú)骨轉(zhuǎn)移組35例。觀察指標(biāo)：年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評(píng)分、病理免疫組化中的AR陽(yáng)性程度及Ki-67百分率。

1.2雄激素受體（AR）表達(dá)及Ki-67表達(dá)的半定量法評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)雄激素受體（AR）抗體購(gòu)自中國(guó)北京中杉公司，兔單克隆抗體，克隆號(hào)EP120，批號(hào)14620206。Ki-67抗體購(gòu)自羅氏公司，兔單克隆抗體，克隆號(hào)30-9，批號(hào)E10075。采用免疫組化二步法檢測(cè)。所有80例前列腺癌患者取前列腺癌細(xì)胞主要評(píng)分類型的病理切片，根據(jù)本院病理科醫(yī)生的評(píng)定習(xí)慣：雄激素受體（AR）半定量法評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)著色面積分為0%~5%（陰性表達(dá)、-、以0表示），5%~25%（弱陽(yáng)性表達(dá)、+、以1表示），25%~50%（中度陽(yáng)性表達(dá)、++、以2表示）和50%以上（強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)、+++、以3表示）。Ki-67的評(píng)分以具體的百分?jǐn)?shù)表示。對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)：（1）陰性對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)：以非免疫抗體作為陰性對(duì)照；（2）陽(yáng)性對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)：前列腺細(xì)胞內(nèi)可見棕黃色顆粒。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS17.0軟件，所有數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，并采用單因素相關(guān)分析及多因素Logistic回歸分析，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評(píng)分、AR表達(dá)、Ki-67表達(dá)的組間比較年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評(píng)分、AR表達(dá)、Ki-67表達(dá)與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.2單因素相關(guān)分析與多因素Logistic回歸分析（表4）單因素相關(guān)分析結(jié)果提示年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評(píng)分、AR表達(dá)、KI-67表達(dá)與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移均存在相關(guān)性（P<0.05），多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示只有PSA、Gleason評(píng)分、AR表達(dá)程度與骨轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)（P<0.05）。2.3PSA、Gleason評(píng)分、AR表達(dá)程度與骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線、cutoff值及靈敏度、特異度（圖1、表5）其中PSA、Gleason評(píng)分、AR表達(dá)程度的ROC曲線下面積（AUC）分別是0.716、0.792、0.894，這3個(gè)指標(biāo)的曲線下面積中PSA最小，AR表達(dá)程度最大。

3討論

歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家有較完善的醫(yī)療體系，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)前列腺癌早期病人。在中國(guó)，由于醫(yī)療保險(xiǎn)制度正在不斷完善及病人本身醫(yī)療健康體檢意識(shí)較薄弱，很多中國(guó)前列腺癌病人來(lái)就診是已經(jīng)是晚期，出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移等情況，本組前列腺癌病人中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的例數(shù)多于未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的病例數(shù)。當(dāng)前列腺癌轉(zhuǎn)移到骨時(shí)可引起骨相關(guān)并發(fā)癥，如轉(zhuǎn)移部位的骨痛，骨質(zhì)明顯變脆，發(fā)生骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重導(dǎo)致病理性骨折以及椎體塌陷或者腫瘤直接侵犯引起脊髓壓迫癥狀，對(duì)前列腺癌患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重要影響［2-4］，所以對(duì)于早期的初診前列腺癌患者如何評(píng)估是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，從而采取相應(yīng)治療措施以提高前列腺癌患者的總生存率及改善和推遲骨相關(guān)事件的發(fā)生是至關(guān)重要的。在前列腺癌病人尚未行ECT或MR檢查明確骨轉(zhuǎn)移之前，或者在該類病人ECT或MR檢查未發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移之后，有沒有一些臨床上常用指標(biāo)可以預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，以方便及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生并及時(shí)治療，提高該類病人的生活質(zhì)量、減少骨折等并發(fā)癥的發(fā)生等方面，具有較大的臨床研究?jī)r(jià)值。血清中PSA的檢測(cè)為前列腺癌的早期發(fā)現(xiàn)與診斷提供了極為良好的方法。目前，PSA仍然是前列腺癌監(jiān)測(cè)的一線檢查，一直是臨床醫(yī)生診斷前列腺癌患者的主要參考指標(biāo)之一，有研究提示當(dāng)PSA>100ng/mL時(shí)，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移概率預(yù)計(jì)高達(dá)41.4%~79.9%，PSA<20ng/mL時(shí)骨轉(zhuǎn)移幾率小［9-12］。

本研究前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組PSA值平均為241.5±62.84μg/mL，同無(wú)轉(zhuǎn)移組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析及回歸性分析均表明PSA是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)性因素，對(duì)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生有預(yù)測(cè)作用。此外，我們的數(shù)據(jù)提示PSA的cutoff值是67.1ng/mL，即PSA大于67.1ng/mL的前列腺癌病人發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的幾率較高，靈敏度是55.6%，特異度是97.1%。Gleason評(píng)分系統(tǒng)是目前最常用的前列腺癌分級(jí)方法，Gleason評(píng)分在臨床上已成為評(píng)估腫瘤分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤侵犯的范圍等的有效指標(biāo)，可應(yīng)用于預(yù)測(cè)治療效果，并已成為診斷及制定治療方案與治療效果和預(yù)后的主要參考指標(biāo)之一［13-18］。有研究表明較晚期前列腺癌患者如Gleason評(píng)分大于7分，影像學(xué)檢查即有局部浸潤(rùn)或骨掃描陽(yáng)性，表示即發(fā)生骨轉(zhuǎn)移［18］。本研究數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析和回歸性分析均表明Gleason評(píng)分是預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立性因素，cutoff值是7.5分，靈敏度是75.6%，特異度是82.9%。即提示大多數(shù)Gleason評(píng)分大于7.5分的前列腺癌病人發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。

病理免疫組化中前列腺癌患者雄激素受體（AR）表達(dá)有著重要意義，通過(guò)評(píng)判雄激素受體的表達(dá)程度可以預(yù)估AR在前列腺癌組織中的分布狀態(tài)，對(duì)前列腺癌的分型；病情的分級(jí)；治療的方法及預(yù)后都有指導(dǎo)性作用［7，19-23］。本組研究中前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組雄激素受體表達(dá)為2.76±0.10，即（++），比無(wú)骨轉(zhuǎn)移組高，表明雄激素受體在前列腺癌組織中表達(dá)廣泛。我們的相關(guān)性分析和回歸性分析也表明前列腺癌組織AR表達(dá)程度是預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立性因素，其cutoff值是2.5。即雄激素受體表達(dá)程度越強(qiáng)的前列腺癌病人越容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。前列腺癌的發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加［9,24］，但是否年齡越大的前列腺癌病人越容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移呢？本組前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病人45例，最小年齡57歲，最大年齡93歲，平均76.28歲；無(wú)骨轉(zhuǎn)移病人35例，最小年齡58歲，最大年齡82歲，平均71.4歲。我們的研究數(shù)據(jù)顯示前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組病人的年齡明顯高于無(wú)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移組病人的年齡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在我們多因素回歸分析中，年齡并不是骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)因素，不能說(shuō)明年齡越大，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率就越高。ALP是一種廣泛分布于人體骨骼、肝臟、腸、腎和胎盤等組織經(jīng)肝臟向膽外排出的一種單脂磷酸水解酶，有多種同工酶，有研究認(rèn)為在除外肝臟病變及骨良性病變后仍可作為一個(gè)診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移有意義的指標(biāo)［25-30］。Lorente等［27］研究發(fā)現(xiàn)血清ALP水平與骨顯像的結(jié)果有非常好的相關(guān)性。有研究認(rèn)為ALP對(duì)于治療前的前列腺癌在診斷骨轉(zhuǎn)移的效能高于PSA，其升高的程度與骨轉(zhuǎn)移的嚴(yán)重程度有相關(guān)性［28］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)認(rèn)為前列腺癌患者有骨痛并血清ALP>90U/L時(shí)提示骨轉(zhuǎn)移可能［29］。也有研究認(rèn)為ALP是應(yīng)用于監(jiān)測(cè)前列腺癌較早的生化指標(biāo)之一，在骨轉(zhuǎn)移中能可靠反映成骨活性，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷可利用ALP的活性升高來(lái)判別，但ALP在肝臟和骨骼病變時(shí)均可升高，其特異性相對(duì)較差［30］。

與上述文獻(xiàn)不同的是，我們的數(shù)據(jù)并不支持ALP與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移在診斷骨轉(zhuǎn)移的效能高于PSA。雖然在本研究單因素相關(guān)性分析中，ALP與骨轉(zhuǎn)移有很好的相關(guān)性，但ALP并不是骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立性相關(guān)因素，可能這是因?yàn)橛泻芏喾N與年齡相關(guān)的骨代謝疾病都可以導(dǎo)致ALP的增高，ALP對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移沒有預(yù)測(cè)價(jià)值。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)血沉是否影響前列腺癌骨轉(zhuǎn)移情況的研究相對(duì)較少，我們的數(shù)據(jù)提示前列腺癌骨轉(zhuǎn)移組ESR平均值明顯高于無(wú)骨轉(zhuǎn)移組ESR平均值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在我們多因素回歸分析中，血沉并不是骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)因素。Ki-67作為標(biāo)記細(xì)胞增殖狀態(tài)的抗原，陽(yáng)性說(shuō)明癌細(xì)胞增殖活躍。Ki-67在低分化腺癌組織中的表達(dá)較在中高分化腺癌組織的表達(dá)明顯升高，表明Ki-67染色陽(yáng)性程度與組織學(xué)分級(jí)的相關(guān)性。Ki-67陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的分?jǐn)?shù)（Ki-67標(biāo)記指數(shù)）往往與腫瘤的臨床病程相關(guān)，對(duì)前列腺癌的診斷治療及預(yù)后評(píng)價(jià)有重要的參考價(jià)值［8，31］，我們?cè)谇傲邢侔┎∪酥羞x取Ki-67指標(biāo)來(lái)觀察其是否與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究數(shù)據(jù)中Ki-67表達(dá)百分率平均值為34.18±3.78%，較無(wú)骨轉(zhuǎn)移組高，提示前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病例較無(wú)骨轉(zhuǎn)移病例的預(yù)后差。我們的數(shù)據(jù)也表明盡管Ki-67與骨轉(zhuǎn)移有很好的相關(guān)性，但其并不是骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素，并不是預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移的理想指標(biāo)。

綜上所述，我們的研究表明年齡、ALP、PSA、ESR、Gleason評(píng)分、病理免疫組化中的雄激素受體（AR）表達(dá)及ki-67表達(dá)與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的具有一定的相關(guān)性。但是我們的數(shù)據(jù)也顯示：在多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示只有PSA、Gleason評(píng)分、AR表達(dá)程度與骨轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)，年齡、ALP、PSA、ESR、ki-67表達(dá)等指標(biāo)并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。在PSA>67.1ng/mL、Gleason評(píng)分>7.5、AR>2.5時(shí)，基本可以預(yù)測(cè)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，值得引起臨床醫(yī)生注意，及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移并及時(shí)治療。

作者：陳業(yè)輝 聶品 江文 趙仕佳 仉智 林華欣 李淼沅 劉燕青 李鵬麾 朱旭生 單位：廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市一醫(yī)院 泌尿外科 核醫(yī)學(xué)科