慢性丙型肝炎的發病機制范文

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《臨床肝膽病雜志》2015年第三期

1非基因3型CHC發生脂肪肝的機制

基因型為1、2、4型CHC的脂肪肝發生率、嚴重性與抗病毒治療關系不大［7］，但與代謝情況有關，常伴有高身體質量指數(BMI)及IR［3］。目前研究發現其可能的機制有:降低的微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)表達，降低的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)表達，增高的固醇調節原件結合蛋白(SREBP)表達。此外還與氧化應激、脂質代謝紊亂、IR及肝細胞炎癥等有關［8］。對宿主因素的研究包括基因多態性、肥胖等與CHC合并脂肪肝發生機制相關的內容。

1．1微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTP)MTP位于細胞質內質網腔內，在低密度脂蛋白形成和分泌方面發揮重要作用。MTP將脂質轉移至載脂蛋白(Apo)B上，后者經過進一步脂質修飾轉變為極低密度脂蛋白(VLDL)將脂質從肝細胞中運出。HCV核心蛋白及非結構蛋白通過降低MTP活性，減少VLDL合成，導致脂質在肝細胞中堆積，進一步形成脂肪肝。HCV通過兩種方式抑制MTP活性:一是HCV降低了MTP轉錄能力，此種方式與HCV降低MTP轉錄的啟動子活性有關，HCV核心蛋白通過抑制轉錄調節因子FoxA2活性而降低MTP活性及ApoB分泌;二是HCV降低了MTP對脂質的轉運能力［9］。此外，脂肪肝的形成與MTP單核苷酸多態性有關，對MTP－493位點單核苷酸研究表明，MTP多態性與脂質在細胞內堆積有關，MTP－493TT/GT患者相比MTP－493GG型有更嚴重的肝脂肪變性［10］，因此加強對MTP的轉錄因子研究及加強對MTP基因多態性研究有助于進一步了解MTP在CHC合并脂肪肝發生機制中的作用。

1．2過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)目前已知PPAR有3種亞型:PPARα、PPARβ、PPARγ。PPARα主要存在于肝、腎、小腸等器官中，參與細胞內糖、脂肪代謝，細胞增殖及炎癥反應。PPARγ主要存在于脂肪細胞中，主要對脂肪細胞分化以及抗炎起作用［11］。HCV核心蛋白表達陽性的小鼠中，PPARαmRNA水平明顯降低，提示HCV核心蛋白可能通過下調PPARα表達而改變細胞內脂質代謝。此結論在人群中已有證實:與單純CHC患者相比，CHC合并脂肪肝患者肝細胞PPARαmRNA水平及蛋白水平顯著降低［12］。有文獻指出CHC患者發生脂肪肝與HCV核心蛋白抑制PPARα活性有關［13］，PPARα激動劑GFT505可以減少脂肪肝發生［14］。HCV核心蛋白還可以通過激活ERK1/2及P38MAPK磷酸化從而激活PPARα，上調酯酰輔酶A氧化酶，細胞色素P450等表達，導致線粒體及過氧化物酶體發生β、ω氧化，損傷線粒體及過氧化物酶體細胞膜，進一步導致脂肪酸在細胞質內蓄積［15］。同時HCV核心蛋白通過與維甲酸X受體(RXR)α直接作用，增強PPARα與RXRα二聚體對apolipoproteinC－IV轉錄活性的調節，導致脂質代謝紊亂［16］，用PPARα抑制劑可抑制此現象發生［17］，此外，增強PPARα表達可減少脂肪肝的發生機率。除PPARα外，HCV核心蛋白還可以增強PPARγ轉錄活性，使脂肪酸合成基因表達上調［18］，此結論在動物模型中已有證實［19］。另有文獻指出，CHC發生脂肪肝機制與PPARγ低水平活性有關［20］。目前有關PPARγ在CHC合并脂肪肝發病機制方面的研究結論尚不一致，有待進一步研究探索。

1．3固醇調節原件結合蛋白(SREBP)1SREBP－1是脂質代謝重要轉錄調控因子，主要功能是增強脂肪酸合成基因的表達。未激活的SREBP與抑制蛋白形成復合物定位于內質網，在膽固醇及脂質刺激下，復合物轉移至高爾基體，在高爾基體，經過修飾的SREBP與其抑制蛋白分離，并進入細胞核調節脂質及膽固醇形成［21］。研究表明基因型3型HCV的核心蛋白及非結構蛋白通過上調SREBP轉錄水平，促進脂肪肝形成［22］。其可能的機制之一是基因3型HCV通過PI3K及AKT、Sp1等增強SREBP活性，進一步促進脂質形成［21－22］。非結構蛋白對SREBP激活機制有待于進一步研究［22－23］。此外，HCVNS5A及核心蛋白通過加強LXRa活性進一步激活SREBP－1c，從而促進脂肪肝形成［24］。HCV可通過叉頭蛋白(FoxO1、FoxA2)上調SREBP－1c表達，進一步促進脂質在細胞內堆積，導致脂肪肝形成［25］。然而，基因3型CHC患者肝活組織檢查顯示肝組織內SREB－1c表達降低，可能原因是降低的SREBP是對肝細胞內脂質堆積的一種代償性反應［26］。此外，脂聯素在SREBP－1導致CHC合并脂肪肝發生中起到重要作用，脂聯素除了本身與肝細胞中的AdipoR－2結合，阻止CD95/Fas依賴的脂肪肝的發生并促進脂肪酸的氧化以外，還通過減少SREBP－1活性，導致脂肪肝發生。

1．4宿主因素目前有關CHC發生脂肪變的易感性與宿主單核苷酸多態性的研究主要集中于白細胞介素(IL)28B和PNPLA3。在最早關于IL－28Brs12979860的報道中指出，rs12979860CC等位基因個體更容易發生HCV自動清除［27］。有關宿主基因型與CHC關系的研究中指出，基因1型CHC宿主IL－28Brs12979860位點為T等位基因者更容易發生脂肪肝［28］，也有研究指出，CHC患者IL－28Brs12979860多態性與發生脂肪肝的易感性無關［27］。一項對26個白種CHC患者的PNPLA3、PPARG、MTTP、IL－28B等19個候選目標基因單核苷酸多態性進行的研究表明:在非基因3型患者中，rs738409的PNPLA3與脂肪肝發生具有相關性，在基因3型CHC患者中，MTTP攜帶者具有更高發生脂肪肝的概率。然而日本一項對CHC患者單核苷酸多態性的研究表明，PNPLA3的rs738409位點C型與非C型兩組中脂肪肝發生并無明顯差別［29］。除此之外，肥胖、飲酒、高脂飲食等都會增加CHC患者發生脂肪肝的概率［30］。

2合并脂肪肝對CHC預后的影響

與單純CHC患者相比，合并脂肪肝的CHC患者肝硬化、肝癌發生率均有顯著增高。脂肪肝是CHC合并肝硬化患者發生肝癌的獨立危險因素［31］。與無脂肪肝和輕度脂肪肝患者相比，中重度脂肪肝患者肝硬化更嚴重，對干擾素聯合利巴韋林抗HCV治療的SVR率更低(OR=0．52)［32］。另有文獻指出經干擾素聯合利巴韋林抗HCV治療，只有28．6%的CHC合并脂肪肝患者達到SVR，而單純的CHC患者SVR率為61．9%。與單純的CHC患者相比，CHC合并脂肪肝患者在接受干擾素治療達到SVR時，肝組織中RIG－I、RIG－I/Cardif和RIG－I/RNF125表達明顯增高，此結論可為進一步研究后續機制提供依據［33］。目前研究表明合并脂肪肝的肝癌、肝硬化患者和單純肝癌、肝硬化患者在達到抗病毒應答方面的差異無統計學意義，此結論有待進一步大規模臨床研究確定［34－35］。目前，CHC治療進入直接抗病毒藥物時代并不意味CHC問題已經解決［36］，丙型肝炎研究依然面臨諸多挑戰。CHC合并脂肪肝的發生機制的研究雖近年來取得了很大的進步，但仍然有很多疑點和問題未解決。本文重點總結了有關病毒和宿主基因易感性兩方面的機制。CHC患者的飲食習慣、生活方式及患者本身合并代謝性疾病是否會增加CHC患者脂肪肝發生的易感性仍不明確，CHC合并脂肪肝的研究仍然須要進一步探討。

作者：魏芳芳張曉紅單位：中山大學附屬第三醫院