檢驗醫學臨床研究分析范文

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1統計學上存在的一般問題

1．1分類資料統計中的常見錯誤

對于分類資料的比較，首先需要明確的兩個問題是：（1）目標變量的分類描述之間是否具有等級關系；（2）統計目的是為了明確構成比（率）的差異、目標變量的強度差異、目標變量與分類變量之間的變化趨勢、還是目標變量在組間的一致性問題。對于無等級關系的分類資料構成比（率）的比較，一般采用獨立樣本卡方檢驗分析構成比（率）的差異是否具有統計學意義，采用配對卡方檢驗回答兩種分類方法是否具有一致性的問題。需要注意的是，對于總體樣本量小于40或有理論頻數小于1的方格時，應采用Fisher確切概率法分析構成比（率）的差異［1］。對于目標變量為有序等級資料的研究，一般應采用Ridit分析比較多組數據之間目標變量的等級的強弱［2］；對于雙向有序等級資料的分析，則通常采用趨勢性檢驗分析分組因素與目標變量之間是否存在相同的變化趨勢。國內的部分檢驗專業論文，忽視試驗設計的特點，忽視目標變量與分類變量之間是否存在等級關系，忽視專業需求，將卡方檢驗視為萬能檢驗對分類資料進行分析處理，造成了統計學結論和專業結論的脫節，極大地削弱了研究結論的可靠性。

1．2未給出可信區間

任何統計學結論必然最終要回歸專業結論。在某些情況下，有統計學意義不一定有專業意義，反之亦然。統計學處理結果的P值，只能反映這一結論犯Ⅰ類誤差的概率，并不能體現實驗因素引起效應量的變化幅度。因此，如果僅僅在研究論文中報道P值，可能會誤導讀者，夸大研究的價值。比如，某研究發現了冠心病患者（n＝118）血漿載脂蛋白M的濃度為（1．3757±0．1493）ODu／mm2，而健康對照人群（n＝255）只有（1．3502±0．1288）ODu／mm2，二者的差異具有統計學意義（P＜0．05）［3－4］。但眾所周知，載脂蛋白M的檢測誤差和生物學變異都遠大于0．02ODu／mm2，如此微小的差異雖然有統計學差異，但是并無多大臨床價值。如果能列出兩組患者載脂蛋白M差異的95％CI，則讀者便可以一目了然地判斷研究實驗因素效應的大小，并根據專業判斷該研究是否具有臨床價值。

2診斷性試驗常見的設計缺陷和統計學錯誤

對目標疾病進行快速且準確的診斷，是制定個體化治療方案的前提。因為具有客觀、微創的優勢，實驗室檢查在疾病的診療中占據著十分重要的地位。開展診斷性試驗，評價實驗室檢查手段對目標疾病的診斷能力，是實驗室醫學家的重要使命之一。國內檢驗專業雜志上刊登的論文中，有很大一部分屬于診斷性試驗論文，這些論文都或多或少存在設計缺陷和統計學錯誤。筆者僅列出以下幾點常見設計和統計學錯誤。

2．1以健康個體作為對照組

國內開展的部分診斷性試驗研究，以健康個體作為對照人群，這其實是一種很不科學的行為。健康個體和疾病患者在癥狀和體征上已經有了很大的區別，通常無需借助實驗室標志物就能進行鑒別診斷。因此采用健康個體作為對照并不足以體現實驗室標志物的鑒別診斷效率［5］。正確的對照組應該是在癥狀和體征上與疾病組高度相似，在臨床工作中極易于目標疾病混淆的一類人群。比如，欲評價甲胎蛋白對肝癌的診斷能力，對照組就應該設立為肝硬化、肝囊腫、肝炎等一類與肝癌難以鑒別診斷的疾病。此外，診斷性試驗研究要求研究對象具有較好的臨床代表性［5］。因此，最好采用連續招募的方式確定研究對象，以確保診斷性試驗的疾病組與對照組的病例分布情況與臨床工作一致。而國內的很多診斷性試驗研究，未就研究的數據采集方式（前瞻還是回顧）、病例招募方式、納入和排除標準等進行詳細的說明，使得讀者無法判斷研究結論的可靠性和的臨床適用范圍。

2．2采用參考范圍上線作為實驗室標志物的診斷界值

對于定量分析的實驗室標志物，其診斷閾值的確定應該是充分考慮該標志物在疾病人群以及與疾病人群相似的人群中的分布狀況，充分權衡漏診和誤診所帶來危害。國內開展的部分診斷性試驗，忽視上述原則，錯誤地以參考范圍上限作為診斷界值。眾所周知，參考范圍上限只是反映實驗室標志物在健康個體中的分布狀況，并未充分考慮其在疾病患者以及疑似疾病患者中的分布狀況，因此不宜作為診斷界值［6］。對于定性的診斷標志物，可以直接繪制四格表而計算出診斷敏感性、特異性、陰／陽性似然比、陰／陽性預測值等指標。對于連續變量，通常需要采用受試者工作特征曲線（ROC）分析法確定其總體診斷效率。受試者工作特征曲線分將不同診斷界點所對應的敏感性和特異性匯總與同一條曲線上，通過曲線下面積反映目標試驗的總體診斷性能［7］。研究人員可以根據專業需要從曲線上選擇不同的界點作為推薦的診斷界點。

3病例對照研究中的常見設計缺陷和統計學錯誤

開展病例對照研究，旨在分析某種特征與疾病發生的關系，探索疾病發生與發展的原因，為開展隊列研究和開發新的治療手段提供思路［8］。國內檢驗專業雜志刊登的論文中，有很大一部分屬于病例對照研究，然而，這些研究大多不同程度地存在設計缺陷和統計學錯誤，主要表現在：

3．1未采用多參數的分析方法同時分析患者特征與疾病的關聯

病例對照研究從本質上講屬于觀察性研究，疾病組與健康對照組的差異可能會同時與多種患者特征有關。因此，如果需要確定待研究的指標與疾病的關聯，則需要充分考慮潛在的“混雜因素”的干擾。對于“混雜因素”的排除，一是可以設定嚴格限制納入／排除標準或者采用配對的方式進行研究，但這種方法往往增大了研究難度，因此并不常用。目前多采用第二種方法，即將“混雜因素”因素作為一個協變量進行分析，以明確在校正了“混雜因素”的前提下，待研究的患者特征與疾病之間是否還存在關聯。因此，在開展病例對照研究時，應盡可能地詳細列舉疾病潛在的關聯因素，以便在進行在統計學分析時能確定各種因素與疾病的關聯關系的強弱。國內檢驗專業雜志上刊登的部分病例對照研究，對受試對象特征的描述十分簡單，有的甚至僅僅提供了性別和年齡等最基本的特征，不僅讓讀者無從判斷研究結論的適用范圍，同時也因為未能排除“混雜因素”的干擾，造成研究結論不可靠。正確的處理方式應該是將所有潛在的“混雜因素”作為因變量，采用多參數的數學模型（比如Logistic回歸模型），分析在多因素校正的情況下，各個關聯因素與疾病的獨立關聯關系［9］。

3．2結果的解釋與結論脫節

病例對照研究又稱“橫斷面”研究，因為其研究的兩個因素：患者“特征”（比如膽固醇增高）與“結局”（發生冠心病）是同時發生的，因此在時序上無法明確因果關系問題。特征的改變與結局的發生之間可能存在三種關聯關系：（1）某種特征的改變引發了結局（疾病）；（2）結局（疾病）引起了某種特征的改變；（3）是第3個（組）因素同時引起了結局的發生與某種特征的改變，即疾病的發生與特征的改變之間并無直接的因果關系。國內的部分病例對照研究，受傳統觀念的影響，忽視研究的“時序性”問題，將“特征的改變”與“疾病”之間的關聯解釋為某種特征的改變是引起疾病的原因之一，實為不科學和嚴謹的表現。

4隊列研究中常見的設計缺陷和統計學錯誤

與病例對照研究不同，隊列研究（又稱前瞻性研究）是先確定研究人群（隊列），然后對研究人群進行隨訪，記錄結局，即研究的觀察終點（通常為疾病的發生或者患者死亡）。然后分析患者進入隊列時候的特征（即基線特征）與觀察終點的關系［8］。隊列研究可以在時序上明確“特征的改變”與“結局”的關系，因此較病例對照研究具有更高的論證強度。有部分國內檢驗專業雜志上刊登的論文屬于隊列研究（多以疾病預后研究為主）。但是這些研究都不同程度地存在設計缺陷，主要表現在：

4．1隊列的基線特征、隨訪方式以及失訪人群的介紹不清晰

隊列研究的重點在于隨訪，隨訪時間的長短、隨訪頻率的高低以及失訪率的大小直接決定了研究的質量。因此在進行研究的過程中，有必要濃墨重彩地介紹隨訪的方式、頻率、失訪率以及隨訪時間的長短，以便讀者以及循證醫學研究者對研究的質量進行評價。高質量的隊列研究具在系統綜述（systemre－view）中占有更高的權重，是重要的循證醫學證據，因此也更容易在疾病指南的制定過程中占有一席之地。國內檢驗專業同行開展的部分隊列研究，在材料與方法中并未詳細交代隨訪的方式與頻率，也未交代失訪率以及釋放數據的處理方式。有的研究為了降低失訪率甚至從隊列中刪除了失訪病人數據，是一種極不嚴謹的科研行為。

4．2沒有采用多參數的數學模型分析各個基線特征與研究對象結局的關系

與病例對照研究一樣，隊列研究也不可避免地受到一些“混雜因素”的干擾。因此，在納入研究對象時候，應盡可能地明確患者的“基線特征”，以便再進行統計學分析時能夠考慮更多的變量。對于隊列研究數據的分析，需要考慮到時間對結局的影響，因此一般以Kaplan－Meier生存曲線反映基線特征與受試對象結局的關系，以Logrank檢驗分析某以特征與結局發生的關系，最后以多參數的Cox風險比例模型分析基線特征與觀察終點的獨立關系［10］。國內檢驗專業雜志上刊登的部分隊列研究論文，對于隊列的基線特征介紹不夠詳細，讓讀者無法判斷可能存在的混雜因素。在描述觀察終點的發生狀況時，僅僅簡單地以“一年生存率”、“一年發生率”等文字進行簡單的描述，而未采用Kaplan－Meier生存曲線來展示結果，更沒有以多參數的Cox風險比例模型校正潛在的混雜因素，導致研究結果可靠性大打折扣。

5方法學對比研究中常見的設計缺陷和統計學錯誤

受經濟、地域、觀念等因素的限制，對于同一個檢驗項目，往往會有不同的檢測方法。因此，有必要開展檢驗方法學之間的對比實驗，評價針對同一檢驗項目多種檢測方法的可比性，為這些檢驗方法的臨床解釋提供參考，為不同醫療單位檢驗結果的“共享”提供依據，最終達到節約醫療資源的目的。目前在國內檢驗專業雜志上刊登的論文中，有一部分內容屬于檢驗方法學比對的研究。我們以定量資料的方法學比對為例，淺析國內檢驗方法學對比研究存在的設計缺陷和統計學錯誤，探討正確的統計學處理方法。

5．1對兩種準確性均欠佳的方法進行比對

一種新的檢驗方法之所以能應用于臨床實踐，檢測結果的準確性（與真實值的差異）是基礎。換而言之，這種新的檢測方法應該具有“溯源性”。如果待評價的兩種方法本身“無源可溯”，那么即使兩種方法有良好的相關性和一致性，也不能說明兩種方法具有臨床應用價值。比如，有A～E五個濃度不等樣本，但已知其中某種物質的真實的濃度分別為2、3、1、5、4（單位略），分別用甲乙兩方法進行對該物質的濃度進行檢測，兩種方法的檢測結果均為1、2、3、4、5（單位略），雖然兩種方法具有較好的一致性，但是這種一致性并無多大臨床價值，因為兩種檢測方法的檢測結果均準確性欠佳。

5．2以t檢驗進行比對

有部分檢驗方法學對比研究，以獨立樣本t檢驗或者配對樣本t檢驗比較兩種方法的檢測結果，試圖以“兩種檢測方法的結果均數之間無差異”這一統計學結論來說明兩種方法具有良好的一致性。這種統計學處理方式是完全錯誤的。t檢驗回答的是兩種檢測方法所得出的檢驗結果均數之間無差異，并未回答兩種檢測方法的一致性問題。比如，有A～E5個濃度不等樣本，分別與甲乙兩法進行檢測，甲法的檢測結果為1、2、3、4、5（單位略），而乙法的檢測結果為5、2、3、1、4。若采用t檢驗對數據進行分析，雖然兩組檢測結果均數之間無差異（P＝1．00），但兩種方法并無一致性可言。

5．3只評價了兩種方法的相關性，而未評價一致性

有部分檢驗方法學對比研究，采用Pearson法對兩種檢驗方法進行比對，試圖通過相關系數來反映兩種方法的可比性。這種統計學處理方式也是不嚴謹的，因為相關性分析回答的是“相關性”問題，而非“一致性”問題。當存在系統誤差時，兩種檢測方法完全可以具有良好的相關性，而無一致性。比如，有A～E五個濃度不等樣本，分別與甲乙兩法進行檢測，甲法的檢測結果為1、2、3、4、5（單位略），而乙法的檢測結果為1．5、2．5、3．5、4．5、5．5。若采用Pearson法對數據進行分析，兩組檢測具有良好的相關性（r2＝1，P＜0．01）。但是乙法的檢測結果較甲法高出了0．5個單位，因此，兩種方法也并無一致性可言。

5．4推薦的統計學方法

對于檢驗方法比對實驗，應該分別從統計學上和專業解釋上證實兩種方法是否具有可比性。正確的統計學方法為：首先以配對t檢驗分析兩種方法檢驗結果之間的差異是否具有統計學意義和專業意義。同時，進一步采用Bland－Altman法繪制Bland－Altman圖，計算兩種檢測方法的一致性限度，并且分析兩種方法的一致性限度是否符合專業要求［11］。若兩種方法的一致性限度符合行業標準（比如CLIA′88）或者一些行業共識。若兩種方法的一致性限度已經符合了專業要求，則進一步采用Pearson法或者Spearman法分析兩種方法的相關性，并對相關方程的截距和斜率進行假設檢驗，分析截距與0之間的差異，斜率與1之間的差異是否具有統計學意義。這樣就可以從統計學上和專業上同時回答“兩種檢驗方法是否具有可比性”的問題。

6結語

嚴謹的科研設計與科學的統計學處理是開展高質量檢驗醫學臨床研究的基礎。只有注重試驗設計的每一個細節，根據分析目的正確地運用統計學方法對數據進行分析，并合理解釋統計學結論，研究結果才具有較高的論證強度，才會引起同行特別是循證醫學工作者的注意，并最終實現科學研究成果向臨床應用的轉化。

作者：胡志德胡成進鄧安梅單位：濟南軍區總醫院實驗診斷科第二軍醫大學長海醫院實驗診斷科