云南白藥膠囊臨床安全性監(jiān)測統(tǒng)計分析范文

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摘要:目的探討云南白藥膠囊不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素，促進(jìn)臨床合理用藥。方法采用巢式病例對照研究法，以集中監(jiān)測中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者作為病例，以未發(fā)生不良反應(yīng)的患者為對照，收集其臨床資料及其他特征，進(jìn)行對照研究。結(jié)果收集的906例服用云南白藥膠囊的病例中，出現(xiàn)不良反應(yīng)1例，發(fā)生率為0．11%。結(jié)論云南白藥膠囊在合并用藥的情況下，臨床大樣本集中監(jiān)測發(fā)現(xiàn)未知或罕見不良反應(yīng)極少且臨床癥狀輕微。

關(guān)鍵詞:云南白藥膠囊;安全性再評價;藥品不良反應(yīng);藥品不良事件;巢式病例對照;合理用藥

云南白藥以其特有的止血愈傷作用享譽中外，不僅對跌打腫痛、創(chuàng)傷出血有獨特療效，而且對各科出血癥，如咯血、消化道出血、婦科出血、圍術(shù)期出血、五官科出血等都有顯著療效，同時還具有抗炎消腫、活血散瘀、祛腐生肌等功效，被廣泛應(yīng)用于內(nèi)、外、婦、兒科及皮膚科、骨科等多種疾病的治療中，效果滿意[1]。云南白藥膠囊既保持了散劑的藥性，又克服了口感酸澀、劑量不易掌握的缺點，使用方便[2]。隨著云南白藥膠囊應(yīng)用范圍的不斷擴(kuò)大，偶見不良反應(yīng)(ADR)/不良事件(ADE)發(fā)生，文獻(xiàn)也偶有個案報道[3]。為研究云南白藥膠囊在臨床大樣本中發(fā)現(xiàn)未知或罕見ADR/ADE的情況，全面認(rèn)識其安全性。本研究中以黑龍江省內(nèi)4家醫(yī)院作為集中監(jiān)測點。收集服用云南白藥膠囊出現(xiàn)ADR/ADE的病例數(shù)據(jù)，探索影響因素，提出預(yù)防措施，為臨床合理用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1．1一般資料

選取2015年6月至2016年12月黑龍江省內(nèi)4家醫(yī)院的多個臨床科室接受云南白藥膠囊治療的患者906例。所有患者的給藥方案均由各監(jiān)測醫(yī)院具體負(fù)責(zé)本次ADR/ADE監(jiān)測的醫(yī)師充分考慮患者的病情、結(jié)合用藥經(jīng)驗制訂，包括云南白藥膠囊的用法、用量、療程、合并用藥等。本研究中不進(jìn)行任何干預(yù)。

1．2方法

研究設(shè)計:采用巢式病例對照研究法，以集中監(jiān)測過程中出現(xiàn)ADR/ADE的患者為“病例”，以未發(fā)生ADR/ADE的患者作為“對照”，收集其臨床資料及其他特征，進(jìn)行病例對照研究，探討云南白藥膠囊發(fā)生嚴(yán)重ADR/ADE的影響因素。用藥期間，詳細(xì)記錄患者信息、藥品使用情況，包括藥品名稱、生產(chǎn)批次、用法、用量、療程、治療方案、合并用藥、既往史、一般資料等。記錄研究過程中發(fā)生的任何ADR/ADE，包括特征、發(fā)生時間、消失時間、處理措施及轉(zhuǎn)歸等信息。對于有既往肝腎功能損傷患者，需在治療前后加強(qiáng)肝腎功能監(jiān)測。相關(guān)信息由研究者記錄到安全性監(jiān)測病例報告表(CRF)中。觀察時點:根據(jù)病情不同，由臨床研究者負(fù)責(zé)確定療程。在治療期間，需每天記錄ADR/ADE發(fā)生情況;治療結(jié)束后第14天隨訪，觀察遲發(fā)性ADR，并囑患者在此期間一旦出現(xiàn)ADR/ADE，需主動報告。隨訪方式以電話問詢?yōu)橹鳌?/p>

1．3統(tǒng)計學(xué)處理

采用SAS9．2統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料以X±s，中位數(shù)，25%分位數(shù)(Q1)，75%分位數(shù)(Q3)，最小值，最大值表示;計數(shù)資料或等級資料以頻數(shù)和百分比表示。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以ADR/ADE相關(guān)危險因素，包括給藥方法、用量、合并用藥、病情和特殊人群/體質(zhì)等為自變量，以ADR/ADE為因變量，采用非條件Logistic回歸分析各危險因素對其發(fā)生的影響。

2結(jié)果

結(jié)果見表1至表6。不良反應(yīng)評定專家委員會從收集到的22例ADR/ADE中最終判定出1例與使用云南白藥有關(guān)，發(fā)生率約為0．11%，發(fā)生時間為服藥后24h內(nèi)。

3討論

云南白藥在傷科止血、活血化瘀、鎮(zhèn)痛抗炎、愈傷等領(lǐng)域有顯著療效。張強(qiáng)等[4]通過骨折患者口服制劑的臨床研究發(fā)現(xiàn)，云南白藥膠囊在促進(jìn)多種骨折愈合方面療效明顯優(yōu)于安慰劑，可明顯加快骨折愈合，促進(jìn)康復(fù)，且具有較高的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價值。宮斌等[5]研究發(fā)現(xiàn)，云南白藥能顯著提高家兔血小板聚集強(qiáng)度，明顯降低大鼠血漿中前列環(huán)素(PGI2)水解產(chǎn)物6酮前列腺素F1α(6－keto－PGF1α)的含量，具有明顯的止血作用。此外，云南白藥能延緩二甲苯所致耳廓水腫形成，并能加速微血流;大鼠腸系膜微循環(huán)觀察發(fā)現(xiàn)，云南白藥能對抗高分子右旋糖酐所致血流減慢及紅細(xì)胞聚集。提示云南白藥具有止血和活血的雙向調(diào)節(jié)作用。云南白藥的作用機(jī)制可能包括以下幾方面:①明顯縮短凝血時間和凝血酶原轉(zhuǎn)化時間，誘導(dǎo)血小板聚集及其成分的釋放，同時升高血小板的活化率及增強(qiáng)血小板表面糖蛋白的表達(dá)[6－8];②通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，明顯增強(qiáng)機(jī)體的抗炎消腫作用;③促進(jìn)機(jī)體堿性成纖維細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，促進(jìn)傷口愈合[9]。云南白藥膠囊劑在臨床廣泛應(yīng)用于治療上消化道出血、內(nèi)痔出血、慢性結(jié)腸炎、早期肝硬化、淺表性胃炎等[10－11]。但隨著其在臨床應(yīng)用范圍和應(yīng)用人群的不斷擴(kuò)大，其ADR/ADE也相應(yīng)增加。在實際應(yīng)用中，云南白藥導(dǎo)致的ADR/ADE，尤其是致過敏反應(yīng)病例中，發(fā)現(xiàn)大部分患者有青霉素、磺胺類藥物和云南白藥過敏史。而云南白藥致ADR/ADE的機(jī)制主要包括用藥劑量過大時某些成分引起的毒性反應(yīng)及機(jī)體與處方成分之間的抗原－抗體反應(yīng)等。因此，應(yīng)選擇正確用藥人群，嚴(yán)格按說明書用藥，尤其關(guān)注患者的用藥史和過敏史，加強(qiáng)用藥指導(dǎo)與用藥監(jiān)測[7]。根據(jù)以上用藥情況分析，為合理應(yīng)用云南白藥，避免和減少ADR/ADE的發(fā)生，建議:選擇合適的用藥人群，用藥前醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)了解患者用藥史，尤其是有青霉素、磺胺類藥物和云南白藥過敏史的患者更應(yīng)慎用或禁用;嚴(yán)格按藥品說明書用藥，禁止超適應(yīng)證、超劑量用藥[12];一旦出現(xiàn)ADR/ADE，應(yīng)避免再次用藥;加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥店對云南白藥膠囊的管理與用藥指導(dǎo)。中成藥在上市前的臨床研究中受樣本量少、用藥限制嚴(yán)格、受試人群固定等特點的限制，很難對藥物的安全性做出深入而有效的評價。因此，加強(qiáng)中成藥上市后的安全性再評價尤為重要。目前上市后的ADR/ADE監(jiān)測主要有自發(fā)呈報系統(tǒng)、強(qiáng)制性報告系統(tǒng)、醫(yī)院集中監(jiān)測、基于藥物流行病學(xué)的病例對照研究、隊列研究等[13]。醫(yī)院集中監(jiān)測是指在一定時間(數(shù)月或數(shù)年)、一定范圍內(nèi)(一家或多家醫(yī)院，某地區(qū)或多個地區(qū)，甚至是全國范圍內(nèi))詳細(xì)記錄某一藥品的使用情況和ADR/ADE發(fā)生情況，以研究其ADR/ADE的發(fā)生規(guī)律和影響因素[14]。巢式病例對照研究法被認(rèn)為是目前較適合于此類研究的藥物流行病學(xué)方法，在對一個已確定好的隊列進(jìn)行隨訪觀察的基礎(chǔ)上，將傳統(tǒng)的病例對照研究和隊列研究要素進(jìn)行組合，再應(yīng)用病例對照研究(主要是匹配病例對照研究)的設(shè)計思路相關(guān)影響因素進(jìn)行研究[15]。在中成藥上市后安全性評價中，對發(fā)生率小的ADR/ADE評價可以采用病例對照研究法。本次研究證實了云南白藥膠囊在合并用藥的情況下，安全性較高，治療的同時雖偶見胃腸道和過敏等ADR/ADE，但發(fā)生率極低且臨床癥狀輕微。因此，醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格遵守不超適應(yīng)證用藥原則，同時仔細(xì)詢問患者用藥史、過敏史、患者生活習(xí)慣及合并用藥等情況，對于初次使用該藥的患者，應(yīng)密切觀察是否出現(xiàn)不適反應(yīng)，以避免發(fā)生ADR/ADE，保障用藥安全。

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作者：肖瑩 周繼承 馮春 羅先國 白玉江 單位：中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六二醫(yī)院