多種材料共修飾納米載體的研究范文

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摘要：探討兩種或多種材料共修飾納米載體的構建方法及其對體內體外靶向性的影響，并從其制劑學特性、修飾材料的選擇及配合等方面進行分析。通過查閱近幾年國內外文獻，對兩種配體結合類共修飾、配體結合類與細胞穿膜肽類共修飾、多糖類與配體結合類共修飾等不同類型的共修飾納米載體進行了綜合分析。兩種或多種材料共修飾的方法具有顯著提高納米載體的穩(wěn)定性、提高藥物對細胞膜的穿透性和對靶點的精準性等優(yōu)勢。與單一材料修飾的納米載體進行比較，共修飾納米載體的優(yōu)勢更為明顯。本文可為制備不同用途、類型納米載體時合理選擇修飾材料提供參考。

關鍵詞：共修飾；納米載體；主動靶向性；綜述

納米載體(nanocarriers)的粒徑為1～1000nm，包括固體脂質納米粒、脂質體(LP)、膠束、納米乳、樹狀大分子等，其中脂質體具有提高藥物生物利用度、降低藥物毒性、延緩藥物釋放并能被動靶向釋藥的特點。但是，一般脂質體往往達不到器官或者細胞水平的精準靶向，同時穩(wěn)定性差的缺陷也阻礙其作為靶向制劑載體的發(fā)展與應用。為了改善納米載體的靶向性及穩(wěn)定性，近年來國內外學者不斷嘗試對其表面進行功能化修飾，以更好地達到主動靶向的目的[1—2]。常用的靶向材料包括多糖及其衍生物類、聚乙二醇(PEG)及其衍生物、配體結合類、多肽類[3]。然而這種單一材料修飾的納米載體易受到材料本身局限性及人體病理生理條件的影響，從而導致靶向治療的效果不佳。針對以上問題，本文系統(tǒng)綜述了多種材料共修飾的納米載體，重點闡述了不同功能的修飾材料對脂質體的影響。

1兩種配體結合類的共修飾

通常情況下，在腫瘤細胞表面往往存在多個與配體結合的位點。因此，采用2種特異性配體共同修飾的納米載體具有如下的優(yōu)勢：①提高納米藥物與腫瘤細胞表面結合位點的結合幾率；②解決單一配體飽和的問題；③克服不同類型腫瘤細胞的特異性結合問題。

1.1葉酸與轉鐵蛋白共修飾

葉酸(folate，F(xiàn))與轉鐵蛋白(transferrin，Tf)在許多腫瘤細胞膜表面均具有特異性的結合位點[4—6]。腫瘤細胞增殖速度快，導致對鐵元素的需求量增大，因而腫瘤細胞中葉酸受體的表達量遠高于正常細胞。基于上述特點，葉酸修飾和轉鐵蛋白修飾的脂質體均較未修飾脂質體表現(xiàn)出更好的抑瘤效果[7—8]。利用轉鐵蛋白受體與葉酸受體在腫瘤細胞中過表達、在正常細胞中低表達的特點，Sriraman等根據(jù)導向分子的不同，分別制備了4種脂質體：PEG修飾的脂質體(PL)、轉鐵蛋白修飾的脂質體(TfL)、葉酸修飾的脂質體(FL)、雙重修飾的脂質體[(F+Tf)-L][9]。4種脂質體粒徑均小于165nm，包封率達98％以上。體外試驗結果顯示，(F+Tf)-L組的IC50值為25.8µmol/L，明顯低于前3組脂質體(分別為65.4、56.4和35.4µmol/L)，表明該組藥物誘導細胞凋亡的能力最強。在體內試驗結果中，(F+Tf)-L組也表現(xiàn)出高的腫瘤抑制率(79％)，而其他3組的腫瘤抑制率較低(分別為42％、50％和75％)。呂清等以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)作主要磷脂成分，亦成功制備了高包封率和穩(wěn)定性的轉鐵蛋白與葉酸雙配體修飾的多柔比星(DOX)脂質體[10]。bEnd3細胞對其的攝取效率遠大于普通脂質體，并且攝取過程受葉酸和轉鐵蛋白的影響；同時在血腦屏障(bloodbrainbarrier，BBB)模型中的藥物透過率也顯著高于其他脂質體組。

1.2RGD肽與轉鐵蛋白共修飾

RGD(Arg-Gly-p)肽是一類含有精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸的三肽序列，能特異性識別整合素受體αvβ3。Qin等利用整合素受體αvβ3在神經(jīng)膠質瘤細胞上過表達和轉鐵蛋白能通過轉鐵蛋白受體高效穿過BBB的性質，成功構建了RGD/Tf-LP，并對其靶向性進行初步研究[11]。所制備的雙配體脂質體粒徑為(128±13.0)nm，z電位為(-2.67±1.85)mV。體外細胞攝取試驗表明，bEnd3細胞對RGD/Tf-LP的攝取率是RGD-LP和LP的3.2倍(該細胞對RGD-LP和LP的攝取率幾乎一致)。腦膠質瘤細胞(C6)對RGD-LP、Tf-LP、RGD/Tf-LP的攝取率亦明顯高于LP(分別是2.7、2.4和8.6倍)。體外腫瘤球模型模擬試驗顯示，共修飾脂質體進入腫瘤球的能力最強。在荷瘤裸鼠腦組織的近紅外熒光成像試驗中，可以直觀地觀察到共修飾脂質體組的腦部腫瘤組織蓄積最多。邵云等也做了類似研究，推測轉鐵蛋白和RGD共修飾脂質體具有一定的腦膠質瘤靶向性，可作為一種潛在的腦膠質瘤給藥載體[12]。綜上所述，構建2種特異性配體修飾的脂質體，可利用多種特異性配體同時識別定位靶細胞，實現(xiàn)對靶向受體的協(xié)同作用。同時，減少對非靶細胞的識別，降低對非靶向細胞的毒性作用。

2配體結合類與細胞穿膜肽類(CPP)共修飾

2.1葉酸、轉鐵蛋白與CPP類共修飾

轉鐵蛋白受體在腫瘤細胞表面具有飽和性，葉酸在生理條件下透膜性能極低[13]，這也就大大限制了納米藥物進入腫瘤細胞的效率。理想的腫瘤靶向藥物傳遞系統(tǒng)不僅需要在全身給藥后將藥物濃集在腫瘤組織，還需要將藥物有效地傳遞到腫瘤細胞內，從而將治療作用最大化并減輕抗腫瘤藥的不良反應。TAT肽(transcriptionalactivatorprotein)是一種常用的細胞穿膜肽，可以通過非共價鍵結合的方法實現(xiàn)大分子物質的胞內遞送并保留其活性[14]，但不能區(qū)分腫瘤細胞和正常細胞的缺點限制了其應用。將TAT和特異性配體Tf共同修飾在脂質體表面，可以互補各自的劣勢。文獻對比研究了Tf/TAT-LP、TAT-LP和Tf-LP對縮小腫瘤球體積作用的影響[15—19]。結果顯示，共修飾脂質體對腫瘤球的生長抑制作用顯著強于單獨修飾脂質體和普通脂質體。類似地，通過試驗對比證實了F-TAT-LP較普通脂質體而言，對腫瘤細胞的抑制作用和被細胞攝取的能力亦明顯增強[20—22]。

2.2RGD肽與CPP類共修飾

整合素受體αvβ3除在神經(jīng)膠質瘤細胞上高表達外，在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、骨肉瘤等多種實體瘤細胞表面亦有高水平的表達[23]。文獻報道的RGD肽與TAT肽共修飾脂質體的粒徑均小于150nm，對紫杉醇的包封率大于80％[24—25]。細胞攝取試驗顯示，共修飾脂質體的攝取效率明顯高于RGD肽或TAT肽單獨修飾的脂質體。藺偉等采用薄膜分散法制備RGD肽和TAT肽共修飾的載microRNA-34a脂質體(RGD/TAT-miLPs-34a)，荷瘤裸鼠體內試驗顯示RGD/TAT-miLPs-34a組的腫瘤生長抑制率為73.7％，遠高于TAT-miLPs-34a組的42.6％和RGD-miLPs-34a組的39.6％[26]。經(jīng)RGD肽和TAT肽共修飾能增強脂質體的入胞能力，增強載藥脂質體對腫瘤細胞增殖的抑制力。

3PEG與CPP、配體結合類共修飾

3.1PEG與CPP類共修飾

PEG可顯著延長藥物載體在體內的循環(huán)時間，通過增強滲透和滯留(enhancedpermeabilityandretention，EPR)效應將藥物蓄積在腫瘤部位，PEG修飾的脂質體被廣泛用于納米系統(tǒng)的構建[27—28]。藥物的聚乙二醇化(PEGylation)是將活化的PEG通過化學方法偶聯(lián)到藥物的過程，即PEG修飾。疏水性的小分子抗腫瘤藥經(jīng)PEG修飾后，可增加其水溶性[29]，但PEG修飾也減弱了藥物穿透細胞膜的能力，而與細胞穿膜肽的結合正好可以彌補此項不足[30]。當還原敏感型可斷裂PEG-TAT共修飾脂質體在腫瘤組織中高度蓄積后，外源性給予還原劑半胱氨酸(Cys)可使PEG從脂質體表面斷裂脫離，顯著提高了藥物進入腫瘤細胞的效率[31—32]。腫瘤細胞外的pH值(6.5～6.8)普遍低于正常組織和血液(pH7.2～7.4)，這是由于腫瘤細胞的增殖分化能力強，腫瘤部位供氧不足，使得葡萄糖在缺氧條件下轉化為乳酸造成的[33]。因此可以利用腫瘤組織這一特殊微環(huán)境構建pH敏感型PEG與細胞穿膜肽共同修飾的靶向藥物傳遞系統(tǒng)。文獻報道，當預孵育時間為2h時，腫瘤細胞對pH6.5和pH6.0預孵育條件下的共修飾脂質體攝取率是pH7.4預孵育條件下的3.8倍以上[34—35]。

3.2PEG與配體結合類共修飾

在聚合物類修飾材料中，PEG是最為常用的修飾材料。PEG有2個末端羥基可通過化學鍵與藥物分子間形成不穩(wěn)定的化合物，如pH敏感型PEG、酶敏感型PEG、氧化-還原敏感型PEG等[29]。將上述配體連在PEG長鏈上，可起到靶向性與長循環(huán)的加和作用。岳楓等制備了氧化-還原敏感的可斷裂PEG與RGD肽共修飾脂質體(C/RGD-LP)，粒徑為(104.8±5.5)nm，z電位為(-4.45±1.75)mV，在血清中有良好的穩(wěn)定性[36]。加入還原劑Cys后PEG斷裂，該組細胞的熒光強度顯著強于未加入Cys組和無RGD肽修飾的普通脂質體組(P<0.01)。結果顯示，脂質體表面大量PEG的存在能夠有效屏蔽RGD肽，保持脂質體的穩(wěn)定性。謝黎崖等利用離子交聯(lián)和化學交聯(lián)相結合的方法制備殼聚糖納米粒(NPs)，并對NPs分別進行了葉酸和PEG修飾[37]。修飾后的NPs(F-NPs、PEG-NPs及F+PEG-NPs)粒徑不受功能基團修飾的影響，激光共聚焦試驗證明F+PEG-NPs能顯著提高細胞對粒子的攝取。F+PEG-NPs有望成為一種新型的藥物載體，用于抗腫瘤藥對腫瘤細胞的主動靶向。黃微等將肝靶向分子甘草次酸偶聯(lián)至PEG-聚乳酸-羥乙基酸共聚物(PLGA)上，采用溶劑揮發(fā)法制備肝靶向納米粒。結果表示，該納米粒無明顯細胞毒性，且甘草次酸的引入能顯著增加肝癌細胞對納米粒的攝取幾率[38]。

4多糖類與配體結合類共修飾

在肝主動靶向系統(tǒng)中，去唾液酸糖蛋白受體(GPR)目前研究較多，它能特異性識別末端帶有半乳糖殘基或N-乙酰半乳糖胺基的糖鏈，其中每個肝細胞上的GPR結合位點超過5×105個[39]。由GPR介導的單靶制劑研究工作已經(jīng)取得了較大的進展[7,40—41]。在病理條件下，GPR的密度和活性都會降低，從而導致與肝癌細胞的結合量降幅達95％以上[42]，因此單純由GPR修飾的載體材料常出現(xiàn)轉運率低、被受體特異性識別能力差的問題。陳厚翔成功合成了雙配體修飾的殼聚糖(CTS)材料——乳糖酸化甘草次酸殼聚糖(GCGA)[43]，并通過體外細胞攝取試驗研究了BEL-7402人肝癌細胞對異硫氰酸熒光素(FITC)標記的GCGA、甘草次酸殼聚糖(GA-CTS)和CTS納米粒的攝取情況。結果顯示，細胞對雙配體的GCGA納米粒的攝取量高于單配體的GA-CTS納米粒，并明顯高于無配體修飾的CTS納米粒。當一種受體介導的內吞作用因病理生理條件的影響受阻時，還可以發(fā)揮另一種受體介導的主動靶向作用，從而提高肝癌靶向的可靠性。人未甲基化寡聚脫氧核苷酸(oligodeoxy-nucleotide，CpG-ODN)具有激活機體免疫系統(tǒng)的作用，能直接誘導漿細胞樣樹突狀細胞的活化和成熟，單獨應用CpG-ODN具有抗腫瘤作用[44]。賴春慧將軟脂酸與甘露糖胺通過脫水縮合反應生成甘露糖酯，進而與脂質體反應制備甘露糖酯修飾的脂質體(mannose-conjugatedliposomes，M-Lipo)；采用后插法將CpG-ODN連接至M-Lipo，得到M/CpG-ODN-Lipo，進一步包裹肝癌H22細胞裂解物得到脂質體M/CpG-ODN-H22-Lipo[45]。該脂質體粒徑為130nm，呈球形，包封率為52.9％，可有效抑制肝癌小鼠腫瘤生長并延長其生存時間。

5其他共同修飾類

5.1以PLGA為納米載體的共修飾

PLGA是聚乳酸、羥基乙酸按不同配比制成的高分子聚合材料，具有良好的生物相容性和緩釋特性，在體內的降解產(chǎn)物多以二氧化碳和水的形式排出，對人體無毒、無刺激性，已被廣泛用于抗腫瘤藥物載體的研究中[46]。王琳等系統(tǒng)綜述了PLGA作為紫杉醇藥物緩釋載體的研究進展，通過與傳統(tǒng)化療制劑的對比表明，PLGA利用靜脈注射、間質給藥等方式能發(fā)揮更好的抗腫瘤效果[47]。此外，PLGA還能提高肽類和蛋白質類藥物的口服生物利用度。Zhu等采用細胞穿膜肽類(R8、TAT和Pen)和分泌肽(secretionpeptide，Sec)分別修飾PLGA胰島素納米粒[48]。與普通納米粒相比，細胞穿膜肽類修飾的PLGA納米粒(Pen-NPs)和二者共同修飾的PLGA納米粒(Sec-Pen-NPs)顯著提高了胰島素在回腸的吸收率(1.86和3.18倍)。CPP-PLGA納米粒還能幫助胰島素跨越BBB，這是一種潛在的神經(jīng)退行性疾病的治療載體[49]。李宗祥等采用乳化法制備了Tf和RGD肽共修飾PLGA納米粒(Tf/RGD-NPs)，其粒徑為(113.4±12.5)nm，z電位為(4.53±2.15)mV[50]。體外細胞攝取試驗表明，黑素瘤B16細胞對Tf/RGD-NPs的攝取效率分別為對Tf-NPs和RGD-NPs的2.7和2.9倍，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結果顯示，該納米粒具有良好的黑素瘤癌靶向性。

5.2以聚酰胺-胺(PAMAM)為納米載體的共修飾

PAMAM樹狀大分子是一類新型的三維結構高分子材料，具有粒徑大小可控、單分散性、無免疫原性、生物可降解性等特點，其作為藥物載體具有粒徑小、高通透和滯留效應強、穩(wěn)定性好、載藥量高等優(yōu)點，通過靶向分子修飾能主動靶向于特定的組織、細胞或某些特定的靶點，達到增效減毒的效果[51]。李晶晶等基于PAMAM樹狀大分子，通過化學合成制得葉酸、冰片(borneol，BO)共修飾新型納米載體(F-BO-PAMAM)，并包載抗腫瘤藥DOX以達到增加藥物對BBB的透過性和提高對腦膠質瘤靶向性的目的[52]。在體外釋放試驗中，分別考察了F-BO-PAMAM/DOX在模擬生理環(huán)境(PBS，pH7.4)和腫瘤環(huán)境(PBS，pH5.5)中的釋藥行為。相較于原料藥，F(xiàn)-BO-PAMAM/DOX釋藥緩慢，在腫瘤環(huán)境下50h內累積釋放率達62.1％。體外跨BBB轉運180min后，DOX、PAMAM/DOX、BO-PAMAM/DOX和F-BO-PAMAM/DOX的轉運率分別為4.71％、4.82％、14.17％和13.35％。F-BO-PAMAM/DOX發(fā)揮了對腦膠質瘤的逐級靶向作用。胡文以第4代PAMAM為聚合物骨架材料，通過二硫鍵將PEG連接在PAMAM的表面，合成了不同PEG化程度的PAMAM-SS-PEG聚合物(PSSP)，然后以DOX為模型藥物制備了PAMAM-SS-PEG/DOX(PS/DOX)復合物[53]。載藥前后其粒徑和z電位均未發(fā)生明顯變化。體內釋放結果表明，PSSP/DOX復合物具有明顯的還原和pH敏感性，并且DOX的釋放程度隨著PEG化程度的增加而增加。作者成功構建了集長循環(huán)、主動靶向、還原和pH敏感釋藥等功能于一體的聚合物釋藥系統(tǒng)。

6小結與展望

在修飾納米載體中，對提高靶向性起至關重要作用的就是修飾材料的選擇。目前，對于選擇修飾材料時仍有以下問題需要考慮：①2種修飾材料之間及修飾材料與載體之間的偶聯(lián)方法、空間位阻等；②修飾納米載體的處方組成、藥物的選擇及對粒徑的影響；③修飾納米載體的載藥量和包封率；④修飾納米載體的體內和體外靶向性的確定；⑤修飾納米載體的細胞毒性。與單一材料修飾的納米載體和普通納米載體相比，多種材料修飾的納米載體制備過程更為復雜。多種材料結合共修飾的納米載體已經(jīng)取得了較大的進展，國內外學者從修飾材料的合成、體內體外靶向性的檢測到藥物在體內釋放時間的測定等方面都取得了較大的進步。多種材料修飾的納米載體可以利用多種靶向功能，增強藥物的入胞和跨越屏障的能力、延長藥物在體內的循環(huán)時間、使藥物更多地濃集于靶區(qū)，增強靶向性。隨著對修飾材料研究的不斷深入，納米載體的臨床應用性也將會更加廣泛。

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作者：周莉莉；鄒蔓姝；喬勇；夏新華 單位：湖南中醫(yī)藥大學藥學院