心肌梗死后心力衰竭發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)程范文

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摘要:心肌梗死后心力衰竭是臨床心力衰竭發(fā)生的常見類型,也是臨床診療的難點(diǎn)之一,其發(fā)病基本機(jī)制是心室重構(gòu)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活及炎性因子參與。現(xiàn)就心肌梗死后心力衰竭發(fā)病機(jī)制近年的研究進(jìn)展做一綜述,為臨床提供參考價(jià)值。

關(guān)鍵詞:心肌梗死;心力衰竭;機(jī)制;綜述

心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心功能不全的一組綜合征,其中缺血性心肌損害如心肌梗死是引起心力衰竭常見的原因之一[1],心力衰竭多在心肌梗死后1周內(nèi)發(fā)生,近年來隨著心肌梗死診治規(guī)范化程度的提高,心肌梗死病人的生存率有所提高[2],但心肌梗死后心力衰竭的病人預(yù)后仍需重視,因此,了解心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生機(jī)制對(duì)于指導(dǎo)臨床診治有重要意義。

1心室重構(gòu)

心肌梗死后心功能受損,導(dǎo)致心室肥厚或心室擴(kuò)大等代償性變化,即心室重構(gòu),心室重構(gòu)分為早期重構(gòu)和晚期重構(gòu),早期重構(gòu)發(fā)生于梗死后數(shù)小時(shí)至6周,主要表現(xiàn)為梗死區(qū)膨脹、室壁變薄及室腔擴(kuò)大;晚期重構(gòu)在梗死后6周至1年左右發(fā)生,見于非梗死區(qū)心室整體的進(jìn)行性擴(kuò)張和扭曲[3]。以下將從病理性心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞壞死和凋亡、心肌細(xì)胞外基質(zhì)過度纖維化方面進(jìn)行論述。

1.1心肌細(xì)胞肥大

急性心肌梗死后,心臟發(fā)生一系列代償反應(yīng),最新研究表明,長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNAs)參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞肥大,lncRNAs主要通過干擾非編碼小分子RNA(miRNAs)調(diào)節(jié)心肌肥大和心肌細(xì)胞凋亡[4]。有研究表明,lncRNAAK048451稱為心肌肥大相關(guān)因子(cardiachypertrophyrelatedfactor,CHRF),CHRF與miR489結(jié)合,抑制miR489靶向結(jié)合髓樣分化因子Myd88,從而調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞肥大[5]。

1.2心肌細(xì)胞壞死和凋亡

1972年Kerr首次提出“細(xì)胞凋亡”的概念[6]。此后多項(xiàng)研究均表明,心肌梗死所致心力衰竭動(dòng)物心肌細(xì)胞內(nèi)存在心肌凋亡,現(xiàn)在臨床關(guān)于心肌凋亡的生物標(biāo)志物有TRAIL[腫瘤壞死因子α(TNFα)等]、死亡受體家族Fas(CD95、DR2、APO1)、半乳糖凝集素3(Gal3)、生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2(ST2)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGFβ1)等,其中TRAIL和Gal3對(duì)心力衰竭病人預(yù)后方面更有價(jià)值。有研究表明,miR133b5pinhibitor或許可通過在mRNA和蛋白水平調(diào)控Fas表達(dá),誘導(dǎo)活化Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號(hào),抑制大鼠H9C2心肌細(xì)胞miR133b5p表達(dá)水平,從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷和凋亡[7]。1.3心肌細(xì)胞外基質(zhì)纖維化在心室重構(gòu)過程中,細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的動(dòng)態(tài)平衡是主要環(huán)節(jié),心臟成纖維細(xì)胞數(shù)量豐富,心肌梗死后多種炎性因子刺激成纖維細(xì)胞導(dǎo)致成纖維細(xì)胞激活、增殖,其激活后分泌過量的膠原蛋白,積聚在間質(zhì),產(chǎn)生心肌纖維化及細(xì)胞外基質(zhì)ECM重構(gòu)。Jiang等[8]誘導(dǎo)小鼠成纖維細(xì)胞(CFs)轉(zhuǎn)化為有功能的心肌細(xì)胞,證實(shí)成纖維細(xì)胞在Oct4,Sox2,Klf4等轉(zhuǎn)錄因子作用下,可重新編程轉(zhuǎn)化為心肌細(xì)胞,提示成纖維細(xì)胞在心肌修復(fù)方面的作用。

2神經(jīng)內(nèi)分泌激活

2.1腎素

血管緊張素系統(tǒng)(reninangiotensinsys-tem,RAS)RAS主要由腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)、血管緊張素原組成,最后生成血管緊張素發(fā)揮生理效應(yīng),其中血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是目前已知最強(qiáng)有力的收縮血管物質(zhì)之一,它可直接使血管平滑肌收縮,不通過腎上腺素能機(jī)制作用于血管。心肌梗死后,心肌血管緊張素受體1(AT1)顯著增加,表明RAS系統(tǒng)被激活[9]。有研究表明,心肌梗死后AngⅡ受體1型表達(dá)增加,導(dǎo)致心肌微血管密度降低[10]。AngⅡ作用于受體后,可收縮血管、增加心臟后負(fù)荷;促進(jìn)交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素(NE),導(dǎo)致血兒茶酚胺水平進(jìn)一步升高;促使醛固酮釋放,導(dǎo)致血容量增多、心臟前負(fù)荷增加;刺激心肌細(xì)胞、心肌間質(zhì)細(xì)胞增生、肥大,促進(jìn)左室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展。

2.2交感神經(jīng)系統(tǒng)

心肌梗死后心排出量降低,反射性引起交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,梗死區(qū)內(nèi)缺血、梗死、代謝產(chǎn)物等影響交感神經(jīng)分布和密度改變從而發(fā)生交感神經(jīng)重構(gòu)[11]。慢性心力衰竭早期,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活有益于心功能的代償和維持,隨著心力衰竭進(jìn)展,交感神經(jīng)過度激活,醛固酮、血管緊張素Ⅱ等體液因子增多,進(jìn)而導(dǎo)致水鈉潴留、心肌重構(gòu)和心功能失代償性慢性心力衰竭,交感神經(jīng)過度激活后,神經(jīng)末梢和腎上腺髓質(zhì)釋放大量腎上腺素及NE進(jìn)入血液,血漿兒茶酚胺水平明顯升高,它通過增加心率,改變心臟節(jié)律性,增加心臟負(fù)荷,下調(diào)β腎上腺素受體數(shù)目、上調(diào)β抑制蛋白和β腎上腺素受體激酶等直接的心臟毒性作用,使心功能進(jìn)一步惡化,惡化的心功能與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活形成惡性循環(huán),最終導(dǎo)致病人死亡[12]。

3炎癥因子

心肌梗死引起心肌缺血性損傷觸發(fā)一系列免疫反應(yīng)機(jī)制,并刺激心肌細(xì)胞合成炎癥細(xì)胞因子,目前研究較多的包括TNFα、白細(xì)胞介素及C反應(yīng)蛋白等,越來越多的臨床研究證實(shí),這些細(xì)胞因子及其受體可作為心力衰竭病人預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[13]。

3.1TNFα1990年首先發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭伴心源性惡病質(zhì)病人血清TNFα水平明顯增高[14],此后眾多學(xué)者先后證實(shí)慢性心力衰竭病人的血清TNFα水平升高,TNFα主要通過內(nèi)部通路和外部通路誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡,內(nèi)部凋亡通路主要通過激活神經(jīng)酰胺神經(jīng)鞘氨醇和caspase8介導(dǎo)線粒體凋亡通路,放大心肌細(xì)胞凋亡。外部通路通過細(xì)胞外死亡信號(hào)(TNFα、FasL、TRAL、Apo3L)蛋白和與它們同源細(xì)胞表面受體結(jié)合,通過死亡受體通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。TNFα通過核因子κB、蛋白激酶B(AKT)等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制心肌細(xì)胞凋亡。因此,在治療思路上可以開發(fā)不同TNFα相關(guān)凋亡藥物,如caspase抑制劑等凋亡抑制劑,從抑制細(xì)胞凋亡角度保護(hù)心臟、治療心力衰竭[15]。

3.2白細(xì)胞介素諸多研究表明,白細(xì)胞介素家族在心力衰竭、心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用,目前研究較深入的有白細(xì)胞介素1(IL1)、IL6、IL17等。有研究顯示,IL6升高水平與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān),與心肌重構(gòu)水平呈正相關(guān)[16],Jug等[17]通過對(duì)臨床201例病人進(jìn)行600余天的隨訪發(fā)現(xiàn),IL6相較于超敏C反應(yīng)蛋白,對(duì)預(yù)測(cè)慢性穩(wěn)定型心力衰竭病人預(yù)后更具指導(dǎo)意義。有相關(guān)研究表明,酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)、免疫印跡實(shí)驗(yàn)(Westernblot)、激光共聚焦結(jié)果顯示在大鼠慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中,IL17在心肌組織大量表達(dá),且隨著時(shí)間變化呈逐漸升高趨勢(shì)[18]。

3.3超敏C反應(yīng)蛋白McMurray等[19]觀察研究顯示,超敏C反應(yīng)蛋白可作為評(píng)估心力衰竭病人嚴(yán)重程度及長(zhǎng)期預(yù)后的重要指標(biāo)。

4小結(jié)

心肌梗死后心力衰竭發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,不同機(jī)制之間相互影響,是臨床醫(yī)生診療過程中遇到的一大挑戰(zhàn),系統(tǒng)了解心肌梗死后心力衰竭發(fā)病機(jī)制,有助于規(guī)范和開拓臨床醫(yī)生對(duì)該病的診療思路,而對(duì)臨床藥物的研究具有指導(dǎo)作用。

參考文獻(xiàn):

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[18]陳昭喆,陳志堅(jiān),宋亞輝,等.白介素17在慢性心力衰竭大鼠心肌中的表達(dá)[J].醫(yī)藥論壇雜志,2012,33(7):710.

作者：高莎；張培影