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摘要：新型免疫抑制劑麥考酚酸酯(mycophenolatemofetil,MMF)是麥考酚酸(mycophenolicacid,MPA)的2-乙基酯類衍生物，在體內(nèi)脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物MPA，后者通過抑制鳥嘌呤的合成，選擇性阻斷T和B淋巴細胞的增殖，對移植排異和自身免疫性疾病均有顯著療效。臨床上已應(yīng)用于器官移植和自身免疫性疾病，且副作用少，顯示了良好的應(yīng)用前景。本文對其作用機制、藥物動力學(xué)及臨床應(yīng)用等方面進行了綜述。
中圖分類號：R979.5文獻標識碼：A
文章編號：1007-7669(2000)01-0051-03
盡管器官移植已經(jīng)取得了較大的進步，移植排異反應(yīng)仍然是一個主要問題；臨床上許多自身免疫性疾病的治療，也主要有賴于免疫抑制劑的使用。但目前使用的免疫抑制劑仍沒有達到高效和安全的要求。新型免疫抑制劑麥考酚酸酯(mycophenolatemofetil,MMF)以其獨特的免疫抑制作用和安全性而倍受關(guān)注，目前已應(yīng)用于心、腎移植排異［1］和免疫性疾病如狼瘡性腎炎［2］、血管炎［3］等的治療，本文就該藥的研究現(xiàn)狀介紹如下。
作用機制MMF口服后在體內(nèi)迅速水解為具有免疫抑制作用的活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸(mycophenolicacid,MPA),后者可逆性地抑制鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑(denuvopathway)中的一種限速酶即次黃嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑（denuvopathway）中的一種限速酶即次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，對鳥嘌呤核苷酸合成的另外一條途徑即補救途徑(salvagepathway)無影響［4］。IMPDH受抑制后導(dǎo)致鳥嘌呤核苷酸的減少，進而阻斷DNA和RNA的合成。淋巴細胞主要依賴經(jīng)典途徑合成嘌呤核苷酸，而中性粒細胞卻同時可通過經(jīng)典和補救途徑合成，故MPA對淋巴細胞更具有特異性，即MPA可選擇性作用于增殖性T和B淋巴細胞。MPA對激活的淋巴細胞產(chǎn)生的IMPDH同形物的抑制作用幾乎是其他細胞產(chǎn)生的同形物的5倍［5］。在兔和狗模型中，全血IMPDH活性與MPA濃度呈負相關(guān)，給予單劑量MPA后，IMPDH活性受抑制的時間比MPA持續(xù)在血中可測出的時間要長得多［6，7］。在鼠實驗中，給單劑量MPA可抑制三磷酸鳥苷(GTP)合成達24h［8］。
但MPA除作用于IMPDH外，可能還存在其他機制。如MPA對培養(yǎng)的人動脈平滑肌細胞增生有抑制作用，有利于改善與慢性排異有關(guān)的移植物動脈硬化。另外，實驗研究顯示，在有絲分裂激活的細胞，MPA使白介素-3(IL-3)的產(chǎn)生受到抑制。在超抗原激活的外周血單核細胞中，MPA可抑制多種細胞因子［9］，而后者在免疫反應(yīng)中起重要作用。MPA還可抑制白細胞內(nèi)糖蛋白的合成，如果粘附分子發(fā)生改變，后者可能在這些細胞的免疫應(yīng)答中起重要作用。
盡管MPA有多種作用，目前認為MPA作用于IMPDH，導(dǎo)致鳥嘌呤核苷酸減少是最主要的。
藥物動力學(xué)MMF是MPA的2-乙基酯類衍生物，口服后迅速被腸道吸收，經(jīng)腸壁、肝臟及其他組織脫酯化，迅速轉(zhuǎn)化為有活性作用的MPA。正常人口服MMF后，其血濃度不能被測出；靜脈注射MMF后，測定其T(1)/(2)少于2min［10］。從原藥裂解出來后，MPA先快速降解后較慢被清除。靜注或口服8～12h后，MPA濃度有輕度回升，此現(xiàn)象與腸肝循環(huán)有關(guān)［10］。Sugioka等［11］的實驗研究顯示：MMF在人工消化液中是穩(wěn)定的。在小白鼠的組織液和血漿中，MMF迅速水解成MPA。在不同器官組織中MMF轉(zhuǎn)變成MPA的速率依次是肝臟＞腎臟＞血漿＞小腸上皮細胞。靜注MMF16.7mg.kg-1后，其最終(轉(zhuǎn)變?yōu)镸PA后)T(1)/(2)為(4.7±0.3)h,AUC為(48±6)μg.h.mL-1，而十二指腸灌注MMF16.7mg.kg-1后，T(1)/(2)為(3.9±1.0)h,AUC為(38±8)μg.h.mL-1。MPA在肝臟轉(zhuǎn)變成無活性的麥考酚酸葡糖苷酸(MPAG)，再由腎臟排泄［4］。口服或靜注MMF1h后，MPAG的濃度已高于MPA［10］。對腎移植后急性排異病人使用MMF(3g.d-1)后的藥物動力學(xué)進行研究，發(fā)現(xiàn)MPAG有蓄積，而MPA則無。隨著腎功能的恢復(fù)，MPA濃度也逐漸下降。MPAG并能部分被血液透析清除。