DON與ZEA對免疫的影響范文

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《中國獸醫(yī)學(xué)報》2014年第七期

1玉米赤霉烯酮對動物機(jī)體免疫抑制作用

1．1ZEA對細(xì)胞免疫的影響動物細(xì)胞免疫主要通過T細(xì)胞及其亞群所介導(dǎo)，ZEA能引起T淋巴細(xì)胞及其亞群活性下降，增殖受抑制，同時也降低了巨噬細(xì)胞的吞噬作用，使機(jī)體細(xì)胞免疫受到抑制。李國熊等［12］將高質(zhì)量濃度ZEA（40mg／kg）灌胃Balb／c小鼠后發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞的CD3＋、CD4＋、CD8＋和NK細(xì)胞（天然殺傷細(xì)胞）數(shù)量均顯著下降。Pestka等［13］以ZEA（1．5mg／kgb．w．／day）污染的飼料飼喂B6C3F1小鼠連續(xù)2周，發(fā)現(xiàn)其對李斯特桿菌的抵抗力變低，這是由于宿主對李斯特桿菌的抵抗力是由T細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生，ZEA抑制了外周血淋巴細(xì)胞的增殖。同時ZEA對動物機(jī)體的細(xì)胞免疫與其劑量密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)低劑量的ZEA對機(jī)體免疫機(jī)能有一定的促進(jìn)作用，而高劑量ZEA則會抑制免疫功能。趙虎等［14］發(fā)現(xiàn)當(dāng)在仔豬基礎(chǔ)日糧中添加ZEA（3mg／kg），仔豬血清中總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLO）和白球比（A／G）幾項血液指標(biāo)均無明顯影響，且仔豬的胸腺指數(shù)與脾臟指數(shù)顯著提高，說明低質(zhì)量濃度的ZEA刺激了仔豬免疫功能的提高。報道稱，當(dāng)ZEA高于5mg／kg時，導(dǎo)致交配后母豬的下丘腦促性腺激素釋放激素分泌失調(diào)，對免疫功能產(chǎn)生間接影響，且當(dāng)ZEA濃度較高時（0．5μmol／L），導(dǎo)致牛淋巴細(xì)胞染色體斷裂，生存能力下降。

1．2ZEA對免疫器官的損傷研究普遍認(rèn)為由于免疫細(xì)胞中大多存在雌激素受體，免疫器官是雌激素分泌失調(diào)時的潛在靶器官［15］，這可能也是ZEA免疫毒性的一個重要原因。Girish等［16］觀察到高劑量ZEA（40mg／kgBW）顯著降低小鼠脾臟淋細(xì)胞數(shù)，導(dǎo)致脾細(xì)胞腫脹、脾臟壞死灶、白髓萎縮和紅髓腫脹，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)損傷。雄性老鼠連續(xù)6d腹腔注射ZEA（25mg／kg）導(dǎo)致胸腺重量顯著降低且出現(xiàn)萎縮，同時出現(xiàn)肝細(xì)胞腫脹和肝的淋巴細(xì)胞侵潤，導(dǎo)致肝功能下降，可能肝臟的蛋白合成作用如總蛋白、白蛋白、球蛋白等受阻，間接也對機(jī)體的免疫功能產(chǎn)生負(fù)面影響［17］。

2嘔吐毒素對動物機(jī)體免疫抑制作用

don不僅能導(dǎo)致動物嘔吐、腹瀉、食欲下降之外，還有致癌、免疫抑制、細(xì)胞毒性、細(xì)胞凋亡等毒害作用。近年來，學(xué)者們對于DON的免疫抑制越來越關(guān)注，免疫系統(tǒng)是DON和其他單端孢霉菌毒素的中央靶向系統(tǒng)，且單端孢霉烯族毒素可以破壞白細(xì)胞血球中的信號傳遞從而上調(diào)或下調(diào)免疫功能，由此可見，DON對免疫的影響是其對機(jī)體的重要毒性之一。DON對于機(jī)體免疫的影響與劑量和暴露頻率相關(guān)，低劑量刺激免疫功能，但隨著劑量的增加，白細(xì)胞凋亡隨之而來，導(dǎo)致免疫抑制［18］。

2．1嘔吐毒素對體液免疫的影響DON對體液免疫的影響較為復(fù)雜，其影響主要表現(xiàn)為引起細(xì)胞因子、趨化因子等失調(diào)，其中免疫球蛋白的調(diào)節(jié)異常是試驗中對體液免疫功能狀態(tài)評價的重要指標(biāo)之一，且DON對體液免疫的影響與其劑量有密切關(guān)系。Azcona－Olivera等［19］研究發(fā)現(xiàn)在ConA刺激下，DON（100和250μg／L）對小鼠脾臟CD4＋T細(xì)胞IL－2、IL－4和IL－5分泌具有促進(jìn)作用，而較高劑量的DON（500和1000μg／LL）可抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264．7巨噬細(xì)胞株分泌IL－6。Pestka等［20］認(rèn)為低劑量的DON曝露刺激細(xì)胞因子，趨化因子和炎癥基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的上調(diào)，產(chǎn)生免疫刺激作用，而高劑量DON促進(jìn)白細(xì)胞凋亡同時伴隨免疫抑制。細(xì)胞凋亡試驗小白鼠初始攝入自然條件下被鐮刀菌毒素污染的飼料后由于IgA調(diào)節(jié)異常引起體內(nèi)、體外的細(xì)胞因子（如免疫球蛋白、補(bǔ)體等）和趨化因子（如IL－8、MCP－1等）表達(dá)量增加，表現(xiàn)為體液免疫的刺激作用。Pestka以DON（25ppm）污染的飼料飼喂小白鼠后發(fā)現(xiàn)起血清中IgA和IgG均升高，可能是由于它刺激了巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力和T細(xì)胞的介導(dǎo)能力，同時低劑量的DON刺激了IgA分泌細(xì)胞產(chǎn)生更多IgA，但當(dāng)染毒劑量高于58ppm時，IgA呈現(xiàn)顯著的下降趨勢。但低濃度的DON引起上述免疫指標(biāo)的上升并不意味著機(jī)體免疫能力的增強(qiáng)。Li等［21］發(fā)現(xiàn)低劑量DON引起的IgA的上調(diào)并沒有增加機(jī)體對腸道和肺部感染的抵抗力，反而增加了機(jī)體對濾過性毒菌引起的感染的敏感性。低劑量DON所引起的免疫球蛋白和相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)與免疫力調(diào)節(jié)間的相關(guān)性只有上述1例研究報道，有待于進(jìn)一步研究。DON對體液免疫的影響與動物暴露于毒素中的時間也有密切關(guān)系，豬單劑量急性DON（5．7mg／kg）中毒試驗中發(fā)現(xiàn)，豬血清中的IgA沒有明顯變化，IgG和IgM顯著增加，而在慢性低劑量DON毒性試驗中，IgM和IgG均顯著下降，IgA呈顯著上升趨勢［22］。說明長期染毒DON使得機(jī)體體液免疫功能受到影響，而IgA含量上升可能是毒素的毒性作用造成了IgA在腎臟中沉積，這與人的IgA腎病模型類似。

2．2嘔吐毒素對細(xì)胞免疫的影響DON對細(xì)胞免疫的影響主要是抑制了T淋巴細(xì)胞的增殖，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的凋亡，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞亞群的凋亡，同時使T細(xì)胞及亞群的細(xì)胞因子分泌異常，抑制淋巴細(xì)胞的增殖、吞噬作用和巨噬細(xì)胞的殺菌作用。王亞超等［23］試驗證明，在雞脾淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中添加DON（3．2、12．5和50mg／L）后，Thl細(xì)胞和Th2細(xì)胞的相關(guān)細(xì)胞因子IL－2、IFN－γ、IL－4和IL－10等平衡失調(diào)，淋巴細(xì)胞的凋亡率、壞死率顯著高于對照組，且染毒后脾淋巴細(xì)胞內(nèi)的SOD、GSH－PX、CAT等抗氧化酶均顯著下降，對細(xì)胞產(chǎn)生毒性，造成了細(xì)胞免疫功能的損害。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體細(xì)胞免疫的重要參與者，小鼠口服DON（25mg／kg）24h后，DON選擇性的使抑制免疫的基因（抑制線粒體、核糖體或者蛋白質(zhì)合成的基因）高度表達(dá)，抑制了T細(xì)胞增殖，從而抑制了細(xì)胞免疫。

2．3DON對免疫器官的損傷DON對免疫器官的影響主要是傷害了包括淋巴結(jié)，脾臟，胸腺等組織，導(dǎo)致了免疫抑制，循環(huán)血液中白細(xì)胞數(shù)量減少，降低了機(jī)體對于病原體的抵抗能力，抑制了機(jī)體對于抗原的應(yīng)答反應(yīng)［24］。DON能誘導(dǎo)小鼠胸腺，脾，小腸粘膜集合淋巴結(jié)T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和IgA＋細(xì)胞產(chǎn)生凋亡，從而影響機(jī)體的抵抗力；導(dǎo)致嚙齒動物的Peyer氏斑，胸腺和骨髓中的細(xì)胞凋亡，從而損傷免疫器官，致免疫失調(diào)；誘使肉雞的法氏囊，脾臟，肝臟均發(fā)生輕度變性，對免疫產(chǎn)生一定影響；家兔接觸DON后病理切片顯示肝細(xì)胞明顯腫脹，胞質(zhì)內(nèi)大量空泡，脾血竇擴(kuò)張充血，脾小體和脾索內(nèi)有炎性細(xì)胞浸潤，長期暴露于DON使得家兔包括肝臟和脾臟在內(nèi)的多個臟器產(chǎn)生嚴(yán)重病變，導(dǎo)致免疫功能受損［25。

3玉米赤霉烯酮和嘔吐毒素的毒性互作效應(yīng)

飼料原料受多種霉菌毒素混合污染的幾率較高，主要原因是一種霉菌生長可能會同時產(chǎn)生多種毒素。飼料原料受鐮刀菌污染較為常見，而鐮刀菌產(chǎn)生的毒素以zea和DON同時出現(xiàn)的概率很高。尤其小麥，黑麥和玉米最易受到ZEA和DON的同時污染。且由于它們均在谷物收獲之前形成，而產(chǎn)品加工時又不易除去，故對畜牧業(yè)危害非常嚴(yán)重［27］。目前關(guān)于ZEA和DON聯(lián)合毒性作用的研究較少，主要集中在聯(lián)合毒素對免疫細(xì)胞、免疫器官和妊娠動物的影響。研究發(fā)現(xiàn)，DON和ZEA的聯(lián)合作用可明顯降低小鼠淋巴細(xì)胞的增殖，并且與劑量呈依賴性相關(guān)，二者具有加性效應(yīng)，同時，ZEA可顯著降低同時給予DON對小鼠遲發(fā)性超敏反應(yīng)的抑制效應(yīng)。Levkut等［4］在禽類毒素聯(lián)合試驗中發(fā)現(xiàn)無論是高濃度還是低濃度毒素聯(lián)合均不影響外周血中白細(xì)胞數(shù)量，但其吞噬能力受到顯著的抑制，聯(lián)合毒素對外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4＋、CD8＋和CD44＋等數(shù)量無顯著影響影響，但血液中淋巴細(xì)胞亞群CD3＋的數(shù)量顯著下降，在試驗中僅飼喂含有3mg／kgDON的飼料時，并未發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞吞噬能力受到明顯影響，這些結(jié)果表明在DON和ZEA對白細(xì)胞的吞噬功能的影響可能存在協(xié)同效應(yīng)。王亞超等［23］的研究表明ZEA和DON的聯(lián)合作用增加了雞脾臟淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清液中IL－1RI、IL－6、IL－10、IFN－γ蛋白的含量，而降低了雞脾臟淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清液中IL－1β、IL－2、IL－4、IL－12β蛋白的含量，且聯(lián)合作用對這些蛋白的影響均大于ZEA和DON單獨影響的總和，表現(xiàn)為加性效應(yīng)。肉牛試驗中日糧中添加DON（10．27mg／kg）和ZEA（1．84mg／kg）時，血清IgA沒有顯著差異但I(xiàn)gG含量明顯降低，脾臟指數(shù)、白細(xì)胞數(shù)和淋巴細(xì)胞數(shù)均無明顯差異［28］。雖然以往有許多研究證明DON和ZEA分別都有使血液中B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞減少的研究，但它們的聯(lián)合作用效果以及機(jī)理仍沒有獲得很好的解釋。

4總結(jié)

鐮刀菌污染谷物的現(xiàn)象非常普遍，ZEA和DON對動物機(jī)體免疫功能產(chǎn)生了負(fù)面影響，主要是通過破壞先天性免疫屏障，損傷免疫器官和免疫細(xì)胞引起。同時，毒素對機(jī)體和細(xì)胞的氧化損傷，血液毒性，基因毒性等均間接降低了機(jī)體的免疫功能。關(guān)于毒素間的互作效應(yīng)研究還有待加強(qiáng)，特別要更全面了解毒素聯(lián)合作用后對于機(jī)體生理、生化指標(biāo)的影響，以及從體液免疫和細(xì)胞免疫的方向進(jìn)一步研究毒素聯(lián)合后對于動物機(jī)體免疫功能的抑制作用與單一毒素作用的區(qū)別。

作者：周銳鄧俊良任志華王亞超左之才崔恒敏單位：四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院動物疫病與人類健康重點實驗室環(huán)境公害與動物疾病四川省高校重點實驗室西南科技大學(xué)生物工程與生命學(xué)院