成人急性淋巴細胞白血病治療論文范文

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1PH陽性ALL的治療

費城染色體(Philadelphiachromosome，Ph)是9號染色體的ABL基因相互異位到22號染色體的BCR基因形成的異常染色體，編碼具有酪氨酸激酶活性的蛋白。Ph陽性ALL與Ph陰性ALL比較具有其獨特的臨床特點、預后和免疫表型特征:(1)發病年齡較大;(2)貧血少見;(3)外周血中白細胞和原始細胞較高，但骨髓中無明顯差異;(4)FAB分型L2型較多;(5)免疫學分型多為B細胞來源，同時髓系抗原的表達明顯增加［6］;(6)普通急性淋巴細胞白血病抗原(commonacutelymphoblasticleukemiaantigen，CALLA，即CD10)和CD34的表達率高;(7)預后差，Ph陰性ALL長期生存率35%～40%，相較之下Ph陽性ALL的5年生存率＜10%。因此其治療也具有特殊性。

1．1誘導治療一旦證實為Ph/BCR-ABL陽性ALL則進入Ph陽性ALL治療序列。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs)伊馬替尼(imatinib)與各種化療方案聯合治療Ph陽性ALL已經取得顯著的療效。通過TKI聯合誘導化療，患者CR率升至90%，分子緩解率從過去的＜5%升至現在的＞50%，并且能夠在第1次完全緩解期(CR1)接受異基因造血干細胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT)的患者比例明顯提高。此外，TKI聯合化療并沒有增加治療的不良反應，并且對之后的造血干細胞移植(HSCT)也沒有產生不良影響［2］。伊馬替尼常用藥劑量為400～600mg/d，應持續應用［4］，若粒細胞缺乏持續時間＞1周，出現感染、發熱等并發癥，可以暫停伊馬替尼。誘導化療結束后復查骨髓象、染色體、BCR-ABL融合基因以判斷療效。伊馬替尼的應用是ALL治療史上革命性的進展，極大豐富Ph陽性ALL的治療手段。第二代酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼和尼洛替尼目前也用于一線治療。

1．2鞏固治療Ph陽性ALL緩解后治療參考一般ALL，但不再使用L-Asp。有條件者伊馬替尼應持續應用至維持治療結束。無條件應用伊馬替尼者按一般ALL治療方案進行，維持治療改為以干擾素為基礎的方案。有供體的患者可以在一定的鞏固強化治療后，盡早行allo-HSCT。無供體、無條件或其他原因不能行allo-HSCT治療者繼續接受鞏固強化化療和伊馬替尼的聯合治療。

1．3維持治療通常伊馬替尼單藥使用或聯合經典的ALL維持治療至CR后2年，如伊馬替尼聯合VCR、糖皮質激素。無條件使用伊馬替尼者可用干擾素替代，即干擾素300萬單位、隔日1次維持治療，同樣可以聯合VCR、糖皮質激素維持至CR后2年。最近，有學者在伊馬替尼聯合α干擾素治療的慢性髓細胞白血病(chronicmyelocyticleukemia，CML)患者中發現淋巴細胞中存在一種特異性針對BCR-ABL融合基因相關白血病抗原蛋白酶-3(proteinase-3)的細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxicTlymphocyte，CTL)。意大利的一項研究也證實，在長期使用伊馬替尼的Ph陽性ALL患者血液和骨髓中均可以檢測到特異性針對BCR-ABL融合基因的CTL。因此，無條件接受allo-HSCT的患者，干擾素與伊馬替尼的聯合有可能改善Ph陽性ALL的自然病程，使部分患者達到長期分子生物學緩解，并可能達到治愈。

2老年ALL患者的治療

老年患者ALL治療目前進展有限，尚缺乏大型臨床試驗對其提出合適的誘導方案。老年患者一般采用減低劑量化療，但其CR率常低于強化組，生存期亦縮短。而高強度治療在老年患者中存在諸多風險，受益與否還需進一步評估。老年患者預后差主要原因一方面是該組患者中Ph染色體陽性發生率高，B-ALL患者中接近50%，常伴多種不良預后因素，其CR率常＜60%，且持續時間短。另一方面是患者不能耐受長期化療。最好的治療方法是使用與年輕患者相似的治療方案，但縮短皮質激素的應用時間，并加強支持治療，如應用生長因子縮短中性粒細胞減少期等。該類患者Ph染色體陽性率高的特點為伊馬替尼的應用提供治療機會，伊馬替尼單藥或聯合低強度化療藥物在老年Ph陽性ALL患者中已作為一線誘導化療方案。對全身狀況較差的患者，可考慮單純使用伊馬替尼［9］。Wassmann等發現，化療同步使用伊馬替尼CR率和BCR-ABL融合基因(breakpointclusterregion-Abelsonleu-kemiavirus，BCR-ABL)的PCR陰性率分別為95%和52%。在誘導及鞏固期給予伊馬替尼治療均證實可明顯提高老年Ph陽性ALL患者療效，提示伊馬替尼在誘導期和緩解后均應常規使用。

3復發ALL的治療盡管ALL患者經初次誘導

緩解能達到很高的CR率，但多數患者仍會復發。復發后經挽救治療達第2次完全緩解(CR2)后仍會很快復發，中位生存期短，總體生存期低。法國LALA-94研究中，復發患者的中位生存期為5．2月，5年無瘤生存率僅12%［11］。MRC/ECOG研究中的609例復發患者，復發后5年總生存率僅7%，無論患者是異基因移植復發，還是自體移植或化療后復發，結果均相似［12］。導致這種不良結果的原因是許多復發患者在接受進一步治療前已經死亡，而部分患者在接受再誘導治療時不能獲得第2次CR。對于部分ALL患者在移植前無法獲得CR，目前有研究通過改變常規預處理方案的劑量強度及誘導移植物抗白血病(graftversusleukemia，GVL)效應來提高療效。復發是急性淋巴細胞白血病(ALL)治療失敗的根本原因，一旦ALL復發，allo-HSCT是唯一治療方法。

4中樞神經系統白血病的預防與治療

中樞神經系統白血病(centralnervoussystemleukemia，CNSL)是指白血病細胞浸潤腦膜、腦實質、脊髓等神經系統并產生臨床癥狀和體征。CNSL可以發生在白血病的各個時期，多數在緩解期發生，少數在初期或首診時發生，起病時約5%～10%的患者有中樞神經系統受累。ALL患者一旦出現中樞神經系統白血病則預后極差，不久將會出現骨髓復發。因此中樞神經系統白血病的預防性治療是防止中樞神經系統受累或復發的基礎和關鍵。預防性治療的方法包括以能透過血腦屏障的化療藥為基礎的大劑量化療，鞘內注射化療藥和放療藥等。大劑量或中等劑量甲氨蝶呤、阿糖胞苷等都可以在腦脊液中獲得較高濃度，常用于中樞神經系統白血病的預防。鞘內注射的化療藥物主要為甲氨蝶呤或聯合阿糖胞苷與氫化可的松或地塞米松(即三聯鞘注)。目前多主張在誘導化療的第1天即行腰穿和預防性鞘內注射，及時評價腦脊液狀態。頭顱或腦脊髓放療預防中樞神經系統白血病雖然療效肯定，但放療有較重的晚期不良反應如精神神經障礙、繼發第二腫瘤，故現代ALL治療已不再過分強調放療的作用。

5靶向治療及新藥

CD20抗原在前B細胞ALL中表達率為40%～50%，而成熟B細胞ALL的表達率可高達90%。使用利妥昔單抗可顯著提高CD20表達患者的無瘤生存和總生存率。伊馬替尼是一種選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，靶向結合于三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，AIP)的蛋白結合位點，與ABL激酶結構域結合，阻斷BCR-ABL蛋白激酶活性，抑制BCR-ABL白血病細胞的增殖。近來由于伊馬替尼耐藥性的產生，促使新的酪氨酸激酶抑制劑的開發和應用。達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)和伯舒替尼(bosu-tinib)是目前多數學者認為的第二代ABL激酶抑制劑，對Scr家族和BCR-ABL激酶具有雙重抑制。在Ph陽性ALL治療中更具優勢。鑒于第二代酪氨酸激酶抑制劑均對T3151突變無效［17］，現已開始對第三代酪氨酸激酶抑制劑［如AP24534、VX-680(MK-0457)、PHA-739358、PPY-A、XL-228、SGX-70393、FTY720和TG101113］的研究。其他新藥包括核糖核苷酸還原酶抑制劑(如2''''-氯脫氧腺苷)、蛋白酶抑制劑(如硼替佐米)、脂質體藥物(如脂質體長春新堿、脂質體柔紅霉素)、嘌呤類似物(氯法齊明、奈拉濱)、新型嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制劑(氟達拉濱)。

6造血干細胞移植(HSCT)

異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是目前治愈ALL的唯一方法。一般認為，成人ALL行HSCT選擇在CR1期或CR2期進行，可明顯提高總生存率和長期DFS。高危患者如有合適供體建議行allo-HSCT治療，無合適供體的高危患者、標危患者可以考慮在充分的鞏固強化治療的基礎上進行自體造血干細胞移植(autologousHSCT，auto-HSCT)。auto-HSCT后的患者應繼續給予維持治療，免疫治療和(或)短期小劑量維持化療可進一步清除移植后MRD，提高allo-HSCT的總體療效。無上述移植條件的患者以及持續低危的患者可采用繼續鞏固強化治療。對于高危復發風險的患者，如Ph陽性ALL，目前認為先給予伊馬替尼為基礎的化療，在CR1期行匹配的親緣或無關供者的allo-HSCT是治療Ph陽性ALL的標準方案，并且是治愈成人Ph陽性ALL的主要方法。

近年來成人ALL的治療取得很大的進展，相信隨著人們對ALL發生和發展的分子生物學機制認識的深入、針對發病機制中的關鍵環節和重要環節的靶向性治療藥物的應用、新的化療藥物及劑型的出現、化療方案和造血干細胞移植技術的改進等，成人ALL的預后也有望發生較大轉變。另外從中藥中開發針對抑制白血病干細胞增殖、誘導凋亡的特異性靶點的高效、低毒的天然新藥，也已成為白血病治療的研究熱點和前沿。尤其是中醫的辨證分型強調個體化治療方案將提高ALL的治療療效、降低化療風險并延緩耐藥等，中、西醫各取所長結合治療將成為今后臨床發展的方向。

作者：呼艷瑛葛繁梅單位：延安大學附屬醫院血液科