直腸神經內分泌腫瘤的病理特征分析范文

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【摘要】目的：探討直腸神經內分泌腫瘤的臨床和病理特征，減少誤漏診。方法：回顧性分析22例經病理證實的直腸神經內分泌腫瘤的臨床資料和組織學表現及誤漏診情況。結果：22例直腸神經內分泌腫瘤中1例曾漏診，15例曾誤診，其中誤診為混合痔8例，直腸息肉5例，肛瘺2例。結論：直腸神經內分泌腫瘤臨床極易誤診，病理學表現具有診斷提示意義，臨床和病理醫師提高對直腸神經內分泌腫瘤病變的認識，將其列入診斷和鑒別診斷思路，可減少和避免漏診、誤診。

【關鍵詞】直腸神經內分泌腫瘤；臨床病理特征；回顧性分析；誤診

直腸神經內分泌腫瘤因起病隱匿，臨床表現無特異性，使其診斷有一定的難度，容易誤診和漏診，臨床醫師應當高度重視。本文回顧性分析22例經病理證實的直腸神經內分泌腫瘤患者的資料，結合相關文獻，總結直腸神經內分泌腫瘤的臨床病理學特征和誤漏診原因，旨在提高臨床和病理醫師對該病的認識。

1資料與方法

1．1一般資料

收集2007年7月至2017年10月期間在中國中醫科學院廣安門醫院經手術、病理證實的22例直腸神經內分泌腫瘤的臨床病理資料，其中男12例，女10例，年齡35～81歲，平均年齡56．7歲。1．2診斷、分類和分級標準診斷直腸神經內分泌腫瘤以2010年WHO消化系統腫瘤病理學分類標準，分為：①神經內分泌腫瘤（neuroendocrinetumor，NET）：是高分化神經內分泌腫瘤，由相似于相應正常內分泌細胞特征的細胞所組成，核異型性輕至中度，核分裂象數低，其中包括NET1級（類癌）和NET2級；②神經內分泌癌（neuroendocrinecancer，NEC）：是低分化高度惡性腫瘤，由小細胞或大至中細胞組成，有顯著核異型性，多灶性壞死和核分裂象數高；③混合性腺神經內分泌癌（mixedadenoneuroendocrinecarcinoma，MANEC）：是一種形態學上能形成可識別的腺上皮和神經內分泌細胞兩種成分的惡性腫瘤；④部位特異性和功能性神經內分泌腫瘤。根據核分裂象計數和（或）Ki－67增殖指數，將腫瘤劃分為NETG1、NETG2和低分化神經內分泌癌NECG3。G1＜2個／10HPF核分裂象，和／或Ki－67為≤2％；G2：2～20個／10HPF核分裂象，和／或Ki－67為3％～20％；G3：＞20個／10HPF核分裂象，和／或Ki－67＞20％［1，2］。

1．3方法標本

經4％中性甲醛固定，常規石蠟包埋，4μm厚切片，行HE染色，光鏡下觀察。免疫組化采用SP法。所用抗體CD56、Syn、CgA、Ki－67、NSE和廣譜CK（AE1／AE3），均購于北京中杉生物技術開發有限公司，操作步驟和抗原修復按說明書進行。

1．4結果

判定陽性判讀為腫瘤細胞Ki－67胞核陽性，其余抗體均胞質和／或胞膜陽性。

2結果

2．1臨床表現

22例患者均無特異性臨床癥狀，表現為排便習慣改變者18例（81．8％），腹痛者2例（9．1％），便血者8例（36．4％），肛門墜脹、疼痛和瘙癢等肛周不適癥狀者10例（45．5％），體重減輕者3例（13．6％）。

2．2診斷及誤漏診情況

22例患者中有6例依據臨床表現考慮診斷為直腸神經內分泌腫瘤，并經腸鏡和病理學檢查而被確診。15例在術前誤診，其中誤診為混合痔8例，直腸息肉5例，肛瘺2例，誤診率達68．2％。1例被漏診，該病例為直腸腺癌行根治術后手術切緣中被發現（表1）。

2．3病理結果

本組22例患者均經過術后病理診斷確診，病理類型為直腸高分化神經內分泌腫瘤（NET1）。瘤體直徑＜1cm者20例，1～2cm者2例。浸潤深度限于黏膜和黏膜下層者21例，累及淺肌層者1例（表1）。大體表現為扁平或息肉樣病變，體積通常小、質地稍硬，灰白至微黃色，為位于黏膜或腸壁的結節，被覆完整黏膜，常可以推動。顯微鏡下，腫瘤細胞小而一致，呈緞帶狀、實性巢狀、花環狀、小梁狀或腺樣排列方式（圖1）。所有病例均進行了CgA、Syn、NSE免疫組織化學染色，結果顯示CgA陽性率為31．8％（7／22），Syn陽性率為100．0％（22／22），NSE陽性率為50．0％（11／22），其中有13例檢測了CD56、AE1／AE3和Ki－67，AE1／AE3陽性率為84．6％（11／13），CD56陽性率為100．0％（13／13），13例腫

3討論

神經內分泌腫瘤（NET）是一種臨床較為少見的腫瘤，可發生于全身多器官和組織，胃腸道、肺和支氣管是其好發部位。在亞洲，直腸NET是胃腸胰NET（GEP－NET）中最為常見類型，約占GEP－NET的50％［3］。

3．1臨床特征

直腸NET多見于50～70歲中老年人，男性發病略多于女性［4，5］，腫瘤通常生長緩慢，體積小，內鏡下多表現為凸向腔內的黏膜下腫物，廣基或無蒂，質地偏硬，表面大多光滑，多位于黏膜固有層或黏膜下層，少部分浸潤深度可達固有肌層，并出現局部和遠處的轉移［2］。直腸NET臨床表現不典型，患者常以腹痛、腹脹、嘔吐，大便習慣的改變，排便次數增多、便血或疼痛等癥狀就診。本研究22例直腸NET中，患者的平均年齡為56．7歲，其中男性12例（54．5％），男女發病比例為1．2∶1，與文獻報道一致。所有患者均無典型的臨床表現和“類癌綜合征”，其中主訴排便習慣改變（81．8％）和肛門疼痛等肛周不適（45．5％）癥狀者占大多數，臨床醫師常會與直腸息肉、痔和肛瘺等多種疾病相混淆。本項研究臨床診斷僅為6例，診斷率27．3％（6／22），分析其誤漏診原因為：①臨床醫師對本病的認識不足，片面強調局部癥狀體征，對患者的臨床表現缺乏全面的綜合分析。②直腸NET表現隱匿，僅有極少數患者伴有類癌綜合癥，與多種疾病的臨床表現相似，缺乏典型的癥狀和體征。③切除標本未常規進行病理和免疫組化檢查。④直腸NET瘤體小，位置表淺，容易造成臨床及病理漏診。22例直腸NET，瘤體直徑＜1cm者占90．9％（20／22），浸潤深度局限于腸壁黏膜層及黏膜下層占95．5％（21／22），因此臨床醫師很難通過直腸指診等檢查手段早期發現病變，造成臨床診斷困難。此外，直腸NET在病理HE切片上經常表現為單個散在或小簇狀腫瘤細胞，容易被病理醫師忽視，病理醫師閱片時應當提高警惕，對診斷有疑問的地方，需做深切或連續組織切片檢查，并輔以免疫組織化學染色以明確診斷，避免漏診（圖2和3）。⑤臨床醫師對反復發作的腹痛、便血等癥狀患者，肛瘺或肛周病變原因不明者，應當做內鏡超聲（EUS）檢查，觀察有無黏膜下低回聲占位和內部回聲欠均勻等表現，有助于提高診斷率，避免誤診和漏診。

3．2病理診斷

顯微鏡下腫瘤細胞由均勻一致的細胞構成，核呈圓形，位于中心，胞質稀少，核分裂活性較低，典型的結構呈實性小巢或島嶼狀排列、以及小梁狀、緞帶狀或花環狀生長方式。本病確診有賴于免疫組織化學染色檢查。在免疫組織化學染色方面，本次研究選擇了CgA、Syn、NSE、CD56、AE1／AE3和Ki－67六項抗體。結果顯示，22例腫瘤中CgA陽性率為31．8％，Syn陽性率為100．0％，NSE陽性率為50．0％，其中13例還檢測了CD56、AE1／AE3和Ki－67，CD56陽性率為100．0％，證實了直腸NET腫瘤細胞具有神經內分泌性質，能夠表達廣譜內分泌標志物（CgA、Syn、NSE和CD56）。Ki－67是一種增殖活性標志物，應用于胃腸胰神經內分泌腫瘤的分級。高分化神經內分泌腫瘤（NET1）中Ki－67增殖指數≤2％［2］。本組研究，13例患者Ki－67增殖指數均≤2％，與報道相符。在日常工作中，聯合應用多項免疫組織化學染色標記物檢測將有助于提高直腸NET的診斷率。

3．3鑒別診斷

直腸NET應與以下腫瘤鑒別：①腺癌，瘤細胞缺乏NET的單形性的核的特征，非典型性增加，伴有腺樣分化，一般缺乏神經內分泌分化。瘤細胞CEA和上皮標志物等呈陽性。②淋巴瘤，小的單形性淋巴細胞類似于神經內分泌腫瘤細胞，特別是在小的活檢標本中。浸潤的淋巴細胞LCA和其他淋巴細胞標記物呈陽性。③小細胞癌，腫瘤細胞體積小，為圓形、卵圓形或梭形細胞核和少量胞質，核分裂象多，壞死常見，瘤細胞呈巢狀或片狀生長方式，細胞核增殖指數Ki－67高表達。因此常規形態學和免疫組織化學檢查是本病診斷和鑒別診斷的關鍵。

3．4治療和預后

直腸NET是一種惡性度低，預后較好的腫瘤。NET的治療和預后取決于腫瘤大小、浸潤腸壁的深度和有無淋巴結及遠處轉移。SogaJ［6］研究發現，直徑≤5mm的直腸NET，淋巴結轉移率為3．7％，直徑≤10mm的直腸NET，淋巴結轉移率為9．7％。LinHH等［4］對63例結直腸NET病例的研究結果顯示，直徑＞20mm的腫瘤，淋巴結和遠處轉移率明顯增加［7，8］。除了腫瘤的大小以外，miR－885－5p和CIMP也成為預測直腸NET惡性度的有用生物學指標。miR－885－5p的高表達與腫瘤的淋巴血管侵犯有關［9］。直腸NET的治療以手術切除為主，手術方法包括局部切除和根治性手術。腫瘤直徑＜1cm，且局限于黏膜或黏膜下層者，可通過內鏡或局部切除進行治療；腫瘤直徑介于1～2cm之間，可以采取局部切除治療，但是如果活檢標本內腫瘤有淋巴血管侵犯證據時，應考慮根治性手術切除；直徑＞2cm和或浸潤固有肌層的NET，通常采取根治性手術切除［4，10，11］。對于發生轉移的病例，治療方案仍存在爭議。NagataK等人［12］報道直腸NET伴發肝轉移的患者，行肝切除術和內鏡下NET切除術后，患者術后生存狀況良好，未見復發。目前尚未證實化療對轉移性胃腸道NET有效。腫瘤分級為NEC和NETG2（Ki－67增殖指數＞15％）的患者，推薦使用輔助化療［13－15］。近年來，隨著內鏡技術的發展，內鏡黏膜下切除術（EMR）及內鏡黏膜下剝離術（ESD）也成為治療直腸NET的重要手段。YamashinaT等人［16］對6例瘤體直徑≤10mm直腸NETG1的研究發現，同ESMR－L和ESD方法比較，采用UEMR（underwaterendoscopicmucosalresection）被證實是一種安全、有效的手術方式，病變整塊切除率高，術后也未出現穿孔和遲發型出血等并發癥。但此次研究樣本例數較少，結果還有待多中心研究證實。綜上所述，直腸NET大多數瘤體小，位置表淺，具有惰性特征［17］，臨床表現形式多樣，容易漏診和誤診，因此，我們必須加強對直腸NET的認識，重視患者的非典型癥狀，結合內鏡、病理活檢和免疫組化檢查綜合分析，爭取做到早發現、早治療，提高NET患者的生存率。

【參考文獻】

［2］中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理專家組．中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識意見［J］．中華病理學雜志，2011，40（4）：257－262．

作者：曾艷 李理 汪蕓 張玲 解榮慶 路迎冬 單位：中國中醫科學院廣安門醫院病理科