結直腸癌肝轉移外科治療探討范文

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《傳染病信息雜志》2016年第3期

摘要：

結直腸癌肝轉移是導致結直腸癌患者死亡的主要原因。目前，循證醫學證據表明手術切除是結直腸癌肝轉移患者有效且可能獲得長期生存的惟一治療方式。隨著外科技術尤其是微創外科技術的進步，越來越多的患者可從外科手術中獲益。化學藥物的發展以及貝伐單抗和西妥昔單抗等靶向藥物的應用，使不可切除的結直腸癌肝轉移轉化為可切除，從而使更多患者獲得治愈的機會。對于無法根治性切除的患者，外科手術聯合射頻治療的方法可延長生存期。多學科合作團隊診治模式的廣泛應用，使結直腸癌肝轉移的治療更加精準。

關鍵詞：

結直腸腫瘤；腫瘤轉移；肝腫瘤；肝切除術

世界范圍內，結直腸癌居惡性腫瘤第三位，2012年其導致的死亡病例達69.39萬，占癌癥死亡總數的第四位[1]。中國每年新發CRC33.13萬例，死亡15.93萬例，發病居惡性腫瘤第四位，死亡占惡性腫瘤第五位[2]。同其他惡性腫瘤相似，遠處器官轉移是CRC患者死亡的最主要原因。大約20%～25%的CRC患者在初診時伴有遠處器官轉移（即為Ⅳ期），同時出現結直腸癌肝臟轉移者占15%～25%，其中僅局限在肝臟的轉移占70%～80%[3-4]。目前，手術切除是CRLM患者有效且可能獲得長期生存的惟一治療方式[5]。CRLM患者未行手術切除者中位生存期為6.9個月，肝轉移灶能完全切除的患者中位生存期為35個月，5年生存率可達25%～50%[6-7]。隨著肝臟外科技術的進步，綜合治療手段的發展以及多學科合作團隊診治模式的廣泛應用，CRLM的治療理念和策略也在不斷改變，越來越多的患者從中獲益。盡管近年有關CRLM的研究十分活躍，但仍有很多尚不能回答的及存在爭議的臨床問題。本文就以下方面對CRLM的外科治療進展以及存在問題進行歸納和總結。

1手術適應證的擴展及肝轉移瘤切緣

CRLM是否適合手術切除的判斷標準一直在演變，主要應從以下3方面來判斷：①CRC原發灶能夠或已經根治性切除；②根據肝臟解剖學基礎和病灶范圍肝轉移灶可完全切除，且要求保留足夠的肝臟功能，肝臟殘留體積≥30%～50%；③患者全身狀況良好，可耐受手術治療，并且沒有不可切除的肝外轉移灶[8]。隨著外科技術的進步和手術器械的發展，手術切除對肝轉移灶的大小、數目、部位和分布等的要求已經降低，肝切除的適應證也在不斷拓展。既往認為肝轉移瘤切除大于1cm才能降低局部復發率，但很多肝轉移瘤與肝內重要血管、膽管關系密切，手術切緣常無法達到1cm的標準。如果追求1cm切緣，須同時切除重要血管或膽管，將導致殘肝體積不足，故將此類患者納入到不可切除范疇。一項多中心研究，回顧性分析557例CRLM肝切除者（分為切緣陽性組、切緣1～4mm組、切緣5～9mm組、以及切緣大于1cm組共4組），切緣陽性組復發率高、總生存率低，而其他3組無復發，生存時間及總生存時間相似[9]。另有研究也發現只要保證切緣陰性，即可實現肝轉移瘤根治性切除[10-11]。CRLM的手術適應證在逐漸擴大，很多醫療中心進行了臨床實踐和研究，但尚需大規模多中心前瞻隨機對照研究的驗證。

2可切除肝轉移新輔助化療的意義和價值

CRLM經過手術切除雖然可以獲得長期生存的機會，但術后高復發率依然是影響預后的最主要問題。如何降低CRLM患者術后復發率是改善生存的關鍵，新輔助化療因此應運而生。新輔助化療的理論基礎在于可消除微小轉移灶，降低手術難度，幫助判斷腫瘤對治療藥物的敏感性，為術后治療選擇提供依據。對于可切除的CRLM患者是否應該應用新輔助化療尚無定論。目前有2項RCT研究，一是EORTC40983研究，雖然結果顯示對于可切除CRLM患者給予術前新輔助化療可提高無疾病進展生存期，但對總生存期雖有改善但無統計學意義[12]。另一項是NEWEPOC研究，發現對CRLM患者，在新輔助化療基礎上加用西妥昔單抗并不優于單純新輔助化療[13]。通過對2項研究的詳細分析以及其他文獻的回顧，基本的共識是：對于肝轉移負荷大、可切除或者潛在可切除的患者，新輔助化療可能獲益，積極推薦；而對于肝轉移負荷小、初始容易切除的患者，新輔助治療獲益的可能性小，故不做推薦。關于新輔助化療前如何篩選低危和高危人群，化療后腫瘤進展如何處理以及化療帶來的肝損傷和臨床消失病灶如何處理等一些熱點問題也同樣值得關注。

3同期切除還是分期切除

CRC確診時合并可切除的肝轉移患者，是選擇Ⅰ期同步切除（同期切除）還是Ⅱ期分階段切除（分期切除）仍存在爭議。對于分期手術，分為傳統方式（即先切除原發灶，再切除肝轉移灶）和顛倒方式（即先切除肝轉移灶，再切除原發灶）之分。同期切除與分期切除須根據原發病灶的部位、患者年齡、是否為急診手術等多方面因素綜合考慮，無論哪種策略，其遠期效果都是類似的。同期手術只有1次手術創傷，患者術后生活質量較高，醫療費用較少，總住院時間短。一項薈萃研究納入3159例CRLM手術病例，其中Ⅰ期同步切除1381例（43.7%），Ⅱ期分階段切除1778例（56.3%），術后并發癥發生率、總生存率和無病生存率均未見明顯差異[14]。因此，選擇合適的患者，Ⅰ期同步切除是可行的。顛倒模式的Ⅱ期切除是指先切除肝轉移灶再切除結直腸癌原發病灶，不同于先切除原發灶后切除肝轉移灶的傳統Ⅱ期手術。其依據如下：①傳統的Ⅱ期手術在切除結直腸癌原發灶之后再切除肝轉移灶，期間可能因肝轉移灶進展而失去手術機會；②部分患者原發灶不嚴重或無明顯梗阻、出血及穿孔等癥狀，而肝轉移灶進展快，成為威脅患者生命的主要原因，故須要先處理轉移灶以消除肝轉移進展和減輕化療肝損害；③手術并發癥及死亡率與傳統Ⅱ期手術無明顯差異[15-16]。因此，對于伴有肝轉移灶但原發灶無癥狀的患者可選擇顛倒模式的Ⅱ期切除。無論是歐洲還是美國的指南共識[17-18]，都列出了不同手術方式適應證。①分期切除，先切除原發灶：原發腫瘤有明顯出血、穿孔、梗阻；②分期切除，肝臟優先切除：肝臟轉移病灶負荷較大，須要先進行新輔助化療或轉化治療，化療有效后須盡快行肝臟手術，否則因先切除原發灶的時間耽誤，可能喪失手術根治機會，或是直腸病灶需要術前放療也可先行肝轉移灶切除；③同期切除：患者年輕、體力狀態較好，僅須行小范圍肝切除（＜3個肝段），或者原發灶為結腸時，可考慮同期切除原發灶及肝轉移灶，尤其對于右半結腸手術，盡量同期切除，分期手術反而增加手術難度[17-18]。

4腹腔鏡手術

隨著腹腔鏡技術的發展，腹腔鏡肝切除技術越來越成熟。一項來自法國的多中心研究，比較CRLM患者接受腹腔鏡與開腹肝切除的近期和遠期療效，發現腹腔鏡手術者住院時間短（11.1d∶13.9d，P=0.01），III、IV級并發癥發生率低[相對危險度（oddsratio,OR）=0.27，95%CI：0.14～0.51，P=0.0002]，輸血率低（OR=0.33，95%CI：0.18～0.59，P＜0.0001）；而5年的總生存率（78%∶75%，P=0.72）及無病生存率（32%∶36%，P=0.60）的差異無統計學意義[19]。近年來隨著腹腔鏡肝切除技術的長足進步，使用腹腔鏡技術Ⅰ期聯合切除CRC的原發灶及其肝轉移灶已經成為現實。腹腔鏡技術Ⅰ期聯合切除CRC的原發灶及其肝轉移灶，不僅避免了過長的手術切口，且可共用穿刺孔完成2個不同部位的手術，最大限度地減小創傷，同時遠期生存與Ⅱ期切除無明顯差異[20-22]。對于部分肝轉移灶無法在腹腔鏡下切除的患者，可通過腹腔鏡完成CRC原發灶的根治性切除，然后開腹行肝切除術，也可避免過大的手術切口，減少患者總的創傷，即“雜交”手術策略[23]。達芬奇機器人輔助直腸癌肝、肺轉移同期切除已見報道[24]。隨著技術的提高，機器人手術在CRLM中的應用將會逐漸增多。

5聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術

ALPPS是一種非常新的外科手術方式，2007年德國的Schlitt完成第一例，2011年德國的Schnitzbauer等[25]正式報道該術式。2013年復旦大學附屬中山醫院的周儉團隊完成亞洲首例ALPPS[26]。ALPPS分2步進行，第一步將患側肝臟門靜脈結扎并分割患側肝臟組織，7～14d后待健側肝臟代償增大（可增大74.0%～94.5%），再行第二步手術切除患側肝臟[25-26]。來自于ALPPS國際協作組的報告（納入202例）發現，對于CRLM患者，ALPPS并未增加圍手術期并發癥發生率及病死率[27]。Hernandez-Alejandro等[28]嚴格選擇14例CRLM患者行ALPPS，5例（36%）患者術后發生并發癥，其中2例（14%）為嚴重并發癥（Clavien-Dindo≥ⅢB），無術后死亡。對于CRLM患者，ALPPS切除率達97.1%[29]。首先，CRLM患者實施ALPPS的手術并發癥發生率和病死率均較低；其次，CRC的化療效果較好，ALPPS對于CRLM術后贏得最短時間進行化療有重要的臨床意義；再次，CRLM患者多無肝硬化及肝損害，為手術切除后肝臟的增生提供了保障。因此，研究者認為CRLM是ALPPS手術價值最高的的適應證[27]。

6同時性CRLM，肝轉移灶不可切除者原發灶是否切除

對于同時性CRLM，肝轉移灶不可切除者，原發病灶有梗阻、穿孔及明顯出血等癥狀者，美國國立綜合癌癥網絡結直腸癌指南（2016.V2）推薦切除原發灶，主要目的是改善癥狀，不影響進一步全身治療。同時性CRLM，肝轉移灶不可切除者，原發病灶無癥狀，是否手術切除一直存在爭議。爭議的焦點主要圍繞以下幾個方面：首先，切除原發灶是否能帶來生存獲益？目前尚無任何RCT研究支持切除原發灶的證據，只有一些回顧性的研究，即使在病例數量很多的研究中結果也相互矛盾。2015年一項納入37793例患者的研究，結果顯示：切除原發灶的患者OS會有獲益[風險比（hazardsratio,HR）=0.40，P＜0.001]，腫瘤相關生存也有獲益（HR=0.39，P＜0.001），證明原發灶切除能夠為患者帶來生存獲益[30]。而2015年，另一項大宗病例報告，支持Ⅳ期結直腸癌患者原發灶無須切除，認為患者生存的獲益主要來自于更多有效藥物的出現[31]。因此對于肝轉移不可切除的CRLM，切除原發灶尚有爭議。另外，原發灶不切除是否會因為腫瘤進展影響后續全身治療？文獻報告由于腫瘤進展引起并發癥的幾率在10%～20%，需要外科手術干預的幾率＜10%，可見大多數無癥狀轉移性CRC初始化療是安全的，可能無須采用預防性原發灶切除，同時文獻也指出，急診手術的病死率顯著高于擇期手術[31]。因此，如何個體化選擇患者，真正選出高危患者預防性行原發灶切除，以及真正能獲得生存上的獲益，還需要更多的研究來幫助我們找尋答案。目前，荷蘭的CAIRO4研究、以及中國的SYSUCC研究正在進行，將能夠給我們帶來高水平的證據[32-33]。

7不同局部治療手段的選擇

CRLM外科切除的價值已經被大家所認同，切除術后5年生存率可以超過50%。因此，對于可切除的CRLM，外科切除是“金標準”。但是，初始可以切除及通過轉化可以獲得切除機會的患者僅占30%～40%。如何能夠使更多的患者獲得根治性治療，獲得長期生存呢？近年來，手術以外的消融或放射治療等局部治療方法在原發性肝癌中的成熟運用，已證明其安全性和有效性[34]。手術以外的局部治療方法在CRLM上也逐漸開展。目前已經發現，肝轉移灶的消融或放射治療也可以使部分患者獲得近似于手術的療效[35]。2015年ESMO的臨床實踐指南[17]認為，CRLM應該劃分為可局部治療和不可局部治療，而非以前的可切除和不可切除。在制定肝轉移的整體治療策略時，應該考慮到消融或放療的作用，采用手術聯合消融或放療的方式，通過這些不同的局部治療方法、或不同局部治療方法的聯合，使患者獲得根治性治療。盡管消融與放療為我們設計治療策略提供了更多選擇，但是這些手段存在一定的局限性。比如，回顧性研究顯示，射頻的效果受到肝轉移灶的大小、位置等因素的影響[35]。2015年發表的CRLM消融治療國際專家共識認為，肝轉移灶直徑＜3cm、腫瘤數目＜5個，是消融治療較為合適的適應證，而腫瘤臨近第一、第二肝門大血管會明顯影響治療療效[36]。對于那些手術或消融都適合的患者，應該在MDT的指導下制定治療決策。

8腫瘤原發部位不同，治療決策是否相同

2016年美國臨床腫瘤學會年會上CALGB80405研究評估結腸癌原發部位對CRLM患者OS和PFS的影響[37]。無論接受何種治療方案，左半結腸腫瘤患者相比右半結腸腫瘤均具有更好的生存優勢。KRAS野生型的CRC患者，原發于左半結腸癌中，西妥昔單抗治療對比貝伐珠單抗獲得了更長的生存期（37.5個月∶32.1個月）；而原發于右半結腸癌中，貝伐珠單抗較西妥昔單抗生存期延長（24.5個月∶16.4個月），即KRAS野生型的左、右半結腸癌患者選擇西妥昔單抗或貝伐珠單抗存在預后差異，且具有統計學意義。結腸癌原發部位對CRLM患者外科治療決策是否有影響，尚須進一步研究。

9轉化治療

轉化治療的目的并不是徹底清除微小病灶而是為了實現肉眼可見轉移灶的腫瘤退縮，使不可手術切除的CRLM經過治療后獲得切除的機會。轉化治療的策略包括降低腫瘤負荷和增加殘肝體積2方面，多項研究證實轉化治療的療效可觀。Pozzo等[38]主導的一項研究顯示應用伊立替康聯合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣可使32.5%的初始不可切除的CRLM轉化為可行肝切除術。所有這些患者中位隨訪19個月均存活，中位進展時間為14.3個月。NCCTG的一項Ⅱ期研究[39]中，42例不可切除肝轉移患者接受FOLFOX（輸注奧沙利鉑，亞葉酸鈣，5-氟尿嘧啶）治療，中位6個月的化療后，25名患者（60%）腫瘤縮小，17名患者（40%，占有效患者的68%）可行手術切除。另一項研究中，1104例初始不可切除CRLM患者接受化療（方案中大多包含奧沙利鉑）后，138名（12.5%）“療效顯著者”行Ⅱ期肝切除，這些患者5年無瘤生存率為22%[40]。此外，2項臨床隨機研究對比了FOLFOXIRI（輸注5-氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，奧沙利鉑，伊立替康）和FOLFIRI（輸注伊立替康，亞葉酸鈣，5-氟尿嘧啶）方案。這2項研究發現，FOLFOXIRI可提高患者R0Ⅱ期切除率[6%∶15%，P=0.033（GONO研究）；4%∶10%，P=0.08（HORG研究）]；GONO研究的隨訪數據還顯示：接受FOLFOXIRI方案的患者5年生存率更高（15%∶8%），中位總生存期更長（23.4個月∶16.7個月，P=0.026）[41]。臨床研究發現應用靶向治療藥物可提高轉化治療的效果。CELIM臨床Ⅱ期研究中，患者隨機分組接受西妥昔單抗聯合FOLFOX6或FOLFIRI治療，2組聯合回顧性分析顯示，野生型KRAS外顯子2型的患者應用西妥昔單抗后轉化率由單獨化療的32%升至60%（P＜0.0001）[42]。另一項最近的RCT研究對比了不可手術的CRLM化療（mFOLFOX6或FOLFIRI）聯合西妥昔單抗與單用化療的效果，結果發現：西妥昔單抗組中70例患者中的20例（29%）、對照組中68例患者中的9例（13%）適合行根治性肝切除，西妥昔單抗組的R0切除率為25.7%，對照組為7.4%（P＜0.01）。此外，與不可切除的患者相比2組均顯示，行手術切除的患者中位生存期延長；2組間比較，西妥昔單抗組生存期獲益更顯著[西妥昔單抗組（46.4個月∶25.7個月，P=0.07）；對照組（36.0個月∶19.6個月，P=0.016）][43]。

10結語

綜上所述，CRLM是影響CRC患者生存的主要因素，腫瘤自身的生物學行為和治療決策的合理性影響CRLM患者的預后。隨著治療藥物的增多，治療手段的增加，肝臟外科切除技術的提高，治療理念不斷更新及治療經驗的不斷積累和臨床研究的不斷深入，可獲得根治性治療的患者將不斷增加，總體療效會越來越好。CRLM的治療強調規范化和個體化的原則，MDT對治療策略的選擇更能夠使患者生存獲益。但是，對于CRLM外科切緣、同期切除還是Ⅱ期切除、顛倒模式的Ⅱ期切除是否獲益、ALPPS的應用與預后、新輔助治療獲益人群、轉化治療患者篩選和藥物選擇以及不可切除的患者選擇姑息性治療還是系統治療等問題，仍須要開展大樣本的前瞻性RCT來解決。

參考文獻：

[8]許劍民,任黎.結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南(V2013)［J］.中國實用外科雜志，2013，33(8):635-644.

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[26]周儉，王征，孫健，等.聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術［J］.中華消化外科雜志，2013，12(7):485-489.

[34]吳孟超，周偉平，潘澤亞.肝癌外科治療新挑戰［J］.傳染病信息，2012，05:257-259，263.

作者:安松林 丁磊 高宏 吳健雄 單位:首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院結直腸腫瘤外科