免疫球蛋白受體的藥物靶點研究范文

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《中國藥理學通報雜志》2016年第一期

摘要：

免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）是體內體液免疫的重要組成部分。Ig與免疫球蛋白受體（immunoglobulinreceptor，IgR）結合觸發相應的生物學活性。不同的Ig亞型有不同的生物學功能，且IgR可作為炎癥免疫相關疾病的治療靶點，該文綜述了IgR功能及在炎癥免疫相關疾病治療與藥物研究中的作用。

關鍵詞：

免疫球蛋白；免疫球蛋白受體；功能；炎癥；治療；靶點

免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）是一類具有抗體活性或化學結構與抗體相似的球蛋白。Ig或抗體是體內體液免疫的重要組成部分。Ig是由兩條相同的輕鏈和重鏈組成的異源性四聚體，根據Ig重鏈不同將其分為5類：IgG（γ鏈）、IgE（ε鏈）、IgA（α鏈）、IgM（μ鏈）和IgD（δ鏈），Ig重鏈的羧基端形成Fc段。免疫球蛋白受體（immunoglobulinreceptor，IgR），又稱為Fc受體（Fcreceptors，FcRs），是一類細胞表面受體，與特定的IgFc段相結合觸發細胞活動［1］。作為抗原抗體復合物的受體，IgR在體液免疫中聯接先天免疫和獲得性免疫。根據Ig的不同，IgR也分為5類，包括FcγR（IgG受體）、FcεR（IgE受體）、FcαR（IgA受體）、FcμR（IgM受體）和FcδR（IgD受體）。新近研究表明，FcαRI可以抑制通過其他受體途徑激活的過度免疫反應；FcμR缺陷小鼠體內會產生大量自身抗體；FcμR通路介導關節炎小鼠體內中性粒細胞的募集，提示IgR與多種自身免疫性疾病密切相關。本文擬就IgR分類、功能及作為疾病治療新靶點的研究進展加以綜述。

1Fc受體的種類與功能

1．1免疫球蛋白G受體家族（FcγR）IgG是血清中含量最高的Ig，約占循環Ig的75％以上。IgG與其受體FcγR結合發揮重要作用。編碼FcγR的基因位于1號染色體長臂（1q2123），有8個不同的編碼FcγR基因。FcγR有3種亞型：FcγRI（CD64）、FcγRII（CD32）和FcγRIII（CD16），每種亞型都有不同的結構和功能特性。FcγRI（CD64）是IgG單體的高親和力受體，表達在單核細胞、巨噬細胞以及骨髓祖細胞上。3種基因FCGR1A、FCGR1B和FCGR1C編碼FcγRI，產物為FCGR1a、FCGR1b和FCGR1c［2］。通常認為，只有FCGR1a能與IgG結合，FCGR1b和FCGR1c是截短的受體或者受體的可溶形式，幾乎沒有特征性的生物學功能。FcγRI的γ鏈攜帶一個活化的信號基序———免疫受體酪氨酸激活基序（immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif：ITAM），調節FcγRI后的信號轉導。FcγRII（CD32）和Fcγ5RIII（CD16），與IgG單體呈低親和力結合。也可以通過低親和力、高親合力相互作用與聚集的IgG結合。IgG結合低親和力的FcγR觸發廣泛的效應和免疫調節功能，包括脫顆粒作用、吞噬作用和調節抗體產生［3］。FcγRII（CD32）由3種基因編碼：FCGR2A、FCGR2B和FCGR2C。所有FcγRII家族成員都有相同的結構特征———胞質區的功能信號基序，FcγRIIa和FcγRIIc為ITAM，FcγRIIb為免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptortyrosine－basedinhibitionmotif，ITIM）。FcγRIIa表達于骨髓細胞，包括多形核白細胞、單核細胞、巨噬細胞、血小板和一些內皮細胞；FcγRIIb表達在B淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞上；FcγRIIc僅表達在NK細胞上［4］。FcγRIII（CD16）由FCGR3A和FCGR3B基因編碼。FcγRIIIa是跨膜蛋白與FcR的γ鏈相關，而FcγRIIIb經翻譯后加工的糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）錨鏈蛋白，缺乏跨膜區和細胞內的結構域。FcγRIIIa同型在白細胞上廣泛表達，包括巨噬細胞、NK細胞、一些T細胞亞群和單核細胞，而FcγRIIIb僅表達在中性粒細胞上［5］。

1．2免疫球蛋白E受體家族（FcεR）正常情況下，IgE在血清中含量非常低，但在一些如遺傳性過敏癥的個體，IgE的水平會被上調。IgE在針對寄生蟲的免疫反應中有保護功能。FcεR的亞型包括高親和力受體FcεRI和低親和力受體FcεRII（CD23）。FcεRI為異四聚體結構，包含一個α亞基，一個β亞基和由兩個FcRγ亞基組成的同源二聚體，由FCER1A、MS4A2和FCER1G基因各自編碼。α亞基介導與IgE結合，FcεRI的β亞基是一個4α螺旋跨膜蛋白，其羧基端胞內區有酪氨酸磷酸化基序。最近研究表明，β亞基有兩個剪接變體：β和βT，βT在FcεRIa的細胞靶向中發揮作用［6］。FcεRI在肥大細胞和嗜堿性粒細胞上呈組成性表達，而單核細胞、嗜酸性粒細胞和樹突狀細胞表達的FcεRI，僅是αγγ的異三聚體形式，沒有β亞基［6］。低親和力受體FcεRII（CD23）的親和力約為107／M。由B淋巴細胞組成性表達，與FcγRIIb功能有關，調節B細胞上IgE表達。實驗證明，IL4可使嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞和T淋巴細胞上FcεRII的表達上凋［7］。FcεRII對于A解聚素的蛋白水解分裂和金屬蛋白酶（ADAM）脫落酶非常敏感，可溶性的FcεRII有促有絲分裂作用［8］。

1．3免疫球蛋白A和M受體家族（Fcα／μR）多種受體可特異性結合IgA和IgM，包括多聚體的免疫球蛋白受體（polymericimmunoglobulinreceptor，pIgR）和Fcα／μR。這兩種受體與IgA和IgM結合的親和力均為中度。pIgR由PIGR基因編碼，Fcα／μR由FCAMR因編碼。Fcα／μR表達在成熟B淋巴細胞、巨噬細胞和次級淋巴器官如淋巴結、腸和闌尾上，預測Fcα／μR有很廣泛的免疫調節作用［9］。pIgR主要表達在上皮細胞的基底外側面，調節粘膜IgA和IgM的跨上皮轉運［10］。能夠特異性結合IgA的包括pIgR、Fcα／μR和其他分子，只有FcαRI（CD89）是唯一與IgA特異性結合的Fc受體［11］。FcαRI的配體結合鏈（α鏈）與FcγR和FcεRI結構上有相似。

1．4免疫球蛋白D受體家族（FcδR）1980年，Sjoberg等使用玫瑰花結試驗證明正常人外周血淋巴細胞表面存在與IgD包被的乳膠顆粒結合的受體，且能被IgD特異性的阻斷，稱為IgD受體（FcδR）。T淋巴細胞和非T淋巴細胞表面都存在FcδR，且非T淋巴細胞上的表達是T淋巴細胞的3～10倍［12］。IgD表達在鼠類的CD4＋T細胞及人類CD4＋T和CD8＋T細胞上，在低聚IgD、Ag交聯的IgD、IL2、IL4、IFNγ和PHA的作用下其表達可以上調，且與增加Th細胞的活力相關，可以增加T淋巴細胞對抗體反應后的傳遞輔助能力［12］。當T細胞被誘導表達膜表面FcδR，這個凝集素樣的受體能在抗原呈遞過程中連接B淋巴細胞膜表面IgD，加強抗原特異的T、B淋巴細胞相互作用［13］。

2靶向FcR在炎癥免疫相關疾病治療中的作用及優勢

越來越多的證據表明，FcR在由免疫復合物、特別是自身免疫復合物引起的病理炎癥反應中有誘導和維持作用。在正常免疫中，FcR依賴的抗體反應受到激活或抑制功能的FcR調節，在自身免疫病中這一平衡被打破，免疫復合物介導的促炎癥細胞失控，導致炎癥的發生和組織損傷［14］。與免疫復合物結合之后，FcR誘導強反應激活和調控免疫。可溶性重組人FcR如FcγRII能夠阻斷實驗性局部過敏反應（ARTHUS）［15］，且在轉基因鼠炎癥模型中也顯示治療作用，提示FcγR在免疫復合物致炎中可作為治療的靶點［16］。IgR做為治療靶標有3個特點：第一，在自身免疫或其他抗體依賴的超敏反應中，直接阻斷Ig和其受體的相互作用，進而阻斷IgR的活化，能夠預防炎癥。第二，這一強有力的IgR依賴效應系統能夠直接阻斷促炎癥反應、非靶細胞或病原體的反應。第三，活化性或抑制性受體能夠相互作用或與相鄰的非相關細胞表面分子作用，直接或間接調節細胞反應［1］。

直接阻斷IgIgR相互作用在自身免疫炎癥反應疾病的治療中有明顯優勢。免疫疾病的病理過程中，自身抗體和抗原形成的免疫復合物與IgR結合，活化受體后信號，導致廣泛的組織損傷，如類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡。藥物開發策略旨在干預這一過程，包括：研發重組的可溶性受體阻斷免疫復合物的形成，阻止復合物與IgR結合；也可直接使用小分子化合物或單克隆抗體直接作用于IgR，阻止Ig與IgR結合。使用單克隆抗體作為治療手段，IgR的功能狀態對于治療效果非常重要。針對不同疾病單克隆抗體的功能可設計用于選擇性固定、逃避、或者活化IgR。如，針對Fc段的單克隆抗體可以選擇性結合激活的FcγR，誘導癌癥組織破壞。也可以設計結合抑制功能的FcγRIIb單克隆抗體或正常時激活的FcR異常的抑制功能，預防或治療炎癥。使用不同方法調節細胞表面受體，誘導細胞活化。如利用治療性抗體的抗原結合片段（antigenbindingfragment，Fab）結合特異靶器官細胞的表面分子，同時治療性抗體的Fc段會結合同一細胞上單個FcR，使靶器官細胞的FcR活化，產生更特異的靶向治療作用。這一構型是3個分子的復合物，它的活性可通過只調節其中的FcR來實現。因此，隨著對激動性或抑制性抗體的選擇性、功能或細胞分布等知識的增加，將會有可作為治療靶點的抗體出現［1］。

3以FcR為治療靶點的相關研究

3．1以FcαR為治療靶點的相關研究

3．1．1FcαRI與抗炎治療有研究利用IgE特異性免疫復合物誘導FcαRI轉基因小鼠（單核細胞和巨噬細胞上表達FcαRI）產生支氣管高反應性，之后采用抗FcαRIFab抗體對小鼠進行治療，通過ITAM的作用，可明顯減少支氣管周圍炎性細胞浸潤并緩解癥狀［17］。抗FcαRIFab抗體治療后，FcαRI轉基因小鼠免疫誘導腎小球腎炎和非免疫梗阻性腎病模型中腎臟炎癥有所緩解，炎癥細胞浸潤以及纖維化程度均明顯降低。該抗體也能阻斷狼瘡性腎炎或血管炎患者單核細胞的LPS激活，以及通過來源IgA腎小球腎炎的血清IgA復合物的受體激活作用［18］。上述研究提示，FcαR是極具潛力的抗炎治療靶點，抗FcαRIFab抗體對預防腎臟炎癥疾病進展有重要作用。

3．1．2FcαRI與癌癥治療許多體內實驗證實IgA1、IgA2、二聚IgA、嵌合IgA以及抗FcαRI單抗都可得到滿意的治療效果。例如，在抗FcαRI單抗作用下，中性粒細胞可更有效殺傷腫瘤細胞；抗IgA單抗和抗FcαRI單抗可增強抗原依賴性細胞毒作用，并介導中性粒細胞的遷徙［19］。FcαRI靶向的雙重特異性抗體主要通過募集多核中性白細胞的ADCC和吞噬作用，使FcαRI表達效應細胞有效地殺傷腫瘤細胞，在腫瘤免疫治療中發揮重要作用［20］。

3．2以FcεR為治療靶點的相關研究

3．2．1FcεR與過敏性疾病治療對小鼠注射外源性毒素，如蜂毒、蛇毒等會誘導特異性Th2細胞的分化以及IgE抗體的生成，進而引發IgE介導的Ⅰ、Ⅱ型免疫反應［21］。這種獲得性免疫反應又被稱作“過敏反應”，在一些臨床病例中，被用于保護機體對抗蛇毒等外源性毒素，而FcεRI作為IgE的特異性受體，在這類免疫反應中起到了重要作用。因此有研究者提出，適當上調FcεR功能，可能增強機體對抗外源性毒素的能力［22］。重組可溶性IgE受體atp2，可競爭性地與IgE結合，被動皮膚過敏試驗中atp2對風團的大小有明顯的抑制作用，但未能徹底抑制風團的形成［23］。

3．2．2FcεR與心血管疾病治療骨髓源肥大細胞（bonemarrowderivedmastcells，BMMCs）上FcεRI的偶聯會誘導腎素的釋放，IgE介導的過敏反應也會促進肥大細胞（mastcells，MCs）腎素的釋放。由于MCs在體內廣泛分布，而多組織、器官內存在血管緊張素肽和血管緊張素轉化酶，因此，過敏反應條件下產生的大量腎素會誘導血管緊張素Ⅱ的大量生成，從而介導心血管功能損傷［24］。通過抑制MCs上FcεR的偶聯，可能減少腎素的釋放，對心血管疾病起到治療作用。

3．3以FcγR為治療靶點的相關研究

3．3．1FcγR與自身免疫病治療FcγR家族在調控促炎癥反應以及抗炎反應中都起著重要作用。FcγRIIB幾乎參與了上述所有過程，因此FcγRIIB是理想的免疫治療靶點，恢復自身免疫病患者FcγRIIB功能可能成為增強免疫耐受的途徑之一，上述假設已經在一系列動物實驗中得到驗證［25］，在狼瘡易感系小鼠體內部分恢復B淋巴細胞上抑制性受體FcγRIIB的水平可以恢復免疫耐受、預防自身免疫。而阻斷抗原與相應FcγR的特異性結合可以抑制慢性炎癥性疾病的發展。綜上，FcγR是重要的自身免疫病治療靶點。

3．3．2FcγR與動物模型由于體外實驗無法全面闡釋IgFc段與FcγR間相互作用的多樣性及特異性［26］，近年來，關于FcγR人源化小鼠模型的研究正逐漸成為研究熱點，特異性表達人FcγRIA、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA以及FcγRIIIB基因的轉基因小鼠都已問世。這些轉基因小鼠模型使得在體內評估IgGFc融合蛋白的治療效果成為可能，是藥物臨床前實驗所不可獲缺的實驗材料。

3．4以FcμR為治療靶點的相關研究

3．4．1FcμR與自身免疫病治療IgM可以通過補體途徑和FcμR途徑增強體液免疫反應，FcμR途徑對穩態下的B淋巴細胞存活影響并不明顯，但對于BCR偶聯后B細胞的存活、增殖起到明顯促進作用。新近研究顯示，FcμR在體內免疫耐受的調控中亦起著重要作用，FcμR缺陷小鼠體內會產生大量自身抗體，從而介導自身免疫病的發生［27］。因而，恢復病理狀態下FcμR的功能將可能對自身免疫病產生治療作用。

3．4．2FcμR與慢性淋巴細胞白血病（chroniclymphocyticleukemia，CLL）治療FcμR對B細胞的存活和增殖起著重要調控作用，而CLL是一種影響B淋巴細胞系的惡性腫瘤，CLL病人機體細胞膜FcμR以及血清FcμR水平均明顯升高［28］，該發現有兩方面臨床意義：一方面，細胞表面膜FcμR表達水平可能被作為區分突變型CLL和非突變型CLL的臨床檢驗指標；另一方面，血清FcμR水平的變化可能與CLL的發病相關。FcμR很可能成為理想的CLL的治療靶點。綜上，IgR具有重要功能，可作為炎癥免疫相關疾病的新的治療靶點。

作者：黃瓊 陳文生 董進 吳育晶 魏偉 單位：安徽醫科大學臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點實驗室抗炎免疫藥物安徽省協同創新中心