免疫球蛋白受體的藥物靶點(diǎn)研究范文

本站小編為你精心準(zhǔn)備了免疫球蛋白受體的藥物靶點(diǎn)研究參考范文，愿這些范文能點(diǎn)燃您思維的火花，激發(fā)您的寫(xiě)作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

《中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)雜志》2016年第一期

摘要：

免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）是體內(nèi)體液免疫的重要組成部分。Ig與免疫球蛋白受體（immunoglobulinreceptor，IgR）結(jié)合觸發(fā)相應(yīng)的生物學(xué)活性。不同的Ig亞型有不同的生物學(xué)功能，且IgR可作為炎癥免疫相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)，該文綜述了IgR功能及在炎癥免疫相關(guān)疾病治療與藥物研究中的作用。

關(guān)鍵詞：

免疫球蛋白；免疫球蛋白受體；功能；炎癥；治療；靶點(diǎn)

免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）是一類(lèi)具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白。Ig或抗體是體內(nèi)體液免疫的重要組成部分。Ig是由兩條相同的輕鏈和重鏈組成的異源性四聚體，根據(jù)Ig重鏈不同將其分為5類(lèi)：IgG（γ鏈）、IgE（ε鏈）、IgA（α鏈）、IgM（μ鏈）和IgD（δ鏈），Ig重鏈的羧基端形成Fc段。免疫球蛋白受體（immunoglobulinreceptor，IgR），又稱(chēng)為Fc受體（Fcreceptors，F(xiàn)cRs），是一類(lèi)細(xì)胞表面受體，與特定的IgFc段相結(jié)合觸發(fā)細(xì)胞活動(dòng)［1］。作為抗原抗體復(fù)合物的受體，IgR在體液免疫中聯(lián)接先天免疫和獲得性免疫。根據(jù)Ig的不同，IgR也分為5類(lèi)，包括FcγR（IgG受體）、FcεR（IgE受體）、FcαR（IgA受體）、FcμR（IgM受體）和FcδR（IgD受體）。新近研究表明，F(xiàn)cαRI可以抑制通過(guò)其他受體途徑激活的過(guò)度免疫反應(yīng)；FcμR缺陷小鼠體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量自身抗體；FcμR通路介導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠體內(nèi)中性粒細(xì)胞的募集，提示IgR與多種自身免疫性疾病密切相關(guān)。本文擬就IgR分類(lèi)、功能及作為疾病治療新靶點(diǎn)的研究進(jìn)展加以綜述。

1Fc受體的種類(lèi)與功能

1．1免疫球蛋白G受體家族（FcγR）IgG是血清中含量最高的Ig，約占循環(huán)Ig的75％以上。IgG與其受體FcγR結(jié)合發(fā)揮重要作用。編碼FcγR的基因位于1號(hào)染色體長(zhǎng)臂（1q2123），有8個(gè)不同的編碼FcγR基因。FcγR有3種亞型：FcγRI（CD64）、FcγRII（CD32）和FcγRIII（CD16），每種亞型都有不同的結(jié)構(gòu)和功能特性。FcγRI（CD64）是IgG單體的高親和力受體，表達(dá)在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及骨髓祖細(xì)胞上。3種基因FCGR1A、FCGR1B和FCGR1C編碼FcγRI，產(chǎn)物為FCGR1a、FCGR1b和FCGR1c［2］。通常認(rèn)為，只有FCGR1a能與IgG結(jié)合，F(xiàn)CGR1b和FCGR1c是截短的受體或者受體的可溶形式，幾乎沒(méi)有特征性的生物學(xué)功能。FcγRI的γ鏈攜帶一個(gè)活化的信號(hào)基序———免疫受體酪氨酸激活基序（immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif：ITAM），調(diào)節(jié)FcγRI后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。FcγRII（CD32）和Fcγ5RIII（CD16），與IgG單體呈低親和力結(jié)合。也可以通過(guò)低親和力、高親合力相互作用與聚集的IgG結(jié)合。IgG結(jié)合低親和力的FcγR觸發(fā)廣泛的效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能，包括脫顆粒作用、吞噬作用和調(diào)節(jié)抗體產(chǎn)生［3］。FcγRII（CD32）由3種基因編碼：FCGR2A、FCGR2B和FCGR2C。所有FcγRII家族成員都有相同的結(jié)構(gòu)特征———胞質(zhì)區(qū)的功能信號(hào)基序，F(xiàn)cγRIIa和FcγRIIc為ITAM，F(xiàn)cγRIIb為免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptortyrosine－basedinhibitionmotif，ITIM）。FcγRIIa表達(dá)于骨髓細(xì)胞，包括多形核白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板和一些內(nèi)皮細(xì)胞；FcγRIIb表達(dá)在B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上；FcγRIIc僅表達(dá)在NK細(xì)胞上［4］。FcγRIII（CD16）由FCGR3A和FCGR3B基因編碼。FcγRIIIa是跨膜蛋白與FcR的γ鏈相關(guān)，而FcγRIIIb經(jīng)翻譯后加工的糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）錨鏈蛋白，缺乏跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)域。FcγRIIIa同型在白細(xì)胞上廣泛表達(dá)，包括巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、一些T細(xì)胞亞群和單核細(xì)胞，而FcγRIIIb僅表達(dá)在中性粒細(xì)胞上［5］。

1．2免疫球蛋白E受體家族（FcεR）正常情況下，IgE在血清中含量非常低，但在一些如遺傳性過(guò)敏癥的個(gè)體，IgE的水平會(huì)被上調(diào)。IgE在針對(duì)寄生蟲(chóng)的免疫反應(yīng)中有保護(hù)功能。FcεR的亞型包括高親和力受體FcεRI和低親和力受體FcεRII（CD23）。FcεRI為異四聚體結(jié)構(gòu)，包含一個(gè)α亞基，一個(gè)β亞基和由兩個(gè)FcRγ亞基組成的同源二聚體，由FCER1A、MS4A2和FCER1G基因各自編碼。α亞基介導(dǎo)與IgE結(jié)合，F(xiàn)cεRI的β亞基是一個(gè)4α螺旋跨膜蛋白，其羧基端胞內(nèi)區(qū)有酪氨酸磷酸化基序。最近研究表明，β亞基有兩個(gè)剪接變體：β和βT，βT在FcεRIa的細(xì)胞靶向中發(fā)揮作用［6］。FcεRI在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上呈組成性表達(dá)，而單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)的FcεRI，僅是αγγ的異三聚體形式，沒(méi)有β亞基［6］。低親和力受體FcεRII（CD23）的親和力約為107／M。由B淋巴細(xì)胞組成性表達(dá)，與FcγRIIb功能有關(guān)，調(diào)節(jié)B細(xì)胞上IgE表達(dá)。實(shí)驗(yàn)證明，IL4可使嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞上FcεRII的表達(dá)上凋［7］。FcεRII對(duì)于A解聚素的蛋白水解分裂和金屬蛋白酶（ADAM）脫落酶非常敏感，可溶性的FcεRII有促有絲分裂作用［8］。

1．3免疫球蛋白A和M受體家族（Fcα／μR）多種受體可特異性結(jié)合IgA和IgM，包括多聚體的免疫球蛋白受體（polymericimmunoglobulinreceptor，pIgR）和Fcα／μR。這兩種受體與IgA和IgM結(jié)合的親和力均為中度。pIgR由PIGR基因編碼，F(xiàn)cα／μR由FCAMR因編碼。Fcα／μR表達(dá)在成熟B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和次級(jí)淋巴器官如淋巴結(jié)、腸和闌尾上，預(yù)測(cè)Fcα／μR有很廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用［9］。pIgR主要表達(dá)在上皮細(xì)胞的基底外側(cè)面，調(diào)節(jié)粘膜IgA和IgM的跨上皮轉(zhuǎn)運(yùn)［10］。能夠特異性結(jié)合IgA的包括pIgR、Fcα／μR和其他分子，只有FcαRI（CD89）是唯一與IgA特異性結(jié)合的Fc受體［11］。FcαRI的配體結(jié)合鏈（α鏈）與FcγR和FcεRI結(jié)構(gòu)上有相似。

1．4免疫球蛋白D受體家族（FcδR）1980年，Sjoberg等使用玫瑰花結(jié)試驗(yàn)證明正常人外周血淋巴細(xì)胞表面存在與IgD包被的乳膠顆粒結(jié)合的受體，且能被IgD特異性的阻斷，稱(chēng)為IgD受體（FcδR）。T淋巴細(xì)胞和非T淋巴細(xì)胞表面都存在FcδR，且非T淋巴細(xì)胞上的表達(dá)是T淋巴細(xì)胞的3～10倍［12］。IgD表達(dá)在鼠類(lèi)的CD4＋T細(xì)胞及人類(lèi)CD4＋T和CD8＋T細(xì)胞上，在低聚IgD、Ag交聯(lián)的IgD、IL2、IL4、IFNγ和PHA的作用下其表達(dá)可以上調(diào)，且與增加Th細(xì)胞的活力相關(guān)，可以增加T淋巴細(xì)胞對(duì)抗體反應(yīng)后的傳遞輔助能力［12］。當(dāng)T細(xì)胞被誘導(dǎo)表達(dá)膜表面FcδR，這個(gè)凝集素樣的受體能在抗原呈遞過(guò)程中連接B淋巴細(xì)胞膜表面IgD，加強(qiáng)抗原特異的T、B淋巴細(xì)胞相互作用［13］。

2靶向FcR在炎癥免疫相關(guān)疾病治療中的作用及優(yōu)勢(shì)

越來(lái)越多的證據(jù)表明，F(xiàn)cR在由免疫復(fù)合物、特別是自身免疫復(fù)合物引起的病理炎癥反應(yīng)中有誘導(dǎo)和維持作用。在正常免疫中，F(xiàn)cR依賴(lài)的抗體反應(yīng)受到激活或抑制功能的FcR調(diào)節(jié)，在自身免疫病中這一平衡被打破，免疫復(fù)合物介導(dǎo)的促炎癥細(xì)胞失控，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生和組織損傷［14］。與免疫復(fù)合物結(jié)合之后，F(xiàn)cR誘導(dǎo)強(qiáng)反應(yīng)激活和調(diào)控免疫。可溶性重組人FcR如FcγRII能夠阻斷實(shí)驗(yàn)性局部過(guò)敏反應(yīng)（ARTHUS）［15］，且在轉(zhuǎn)基因鼠炎癥模型中也顯示治療作用，提示FcγR在免疫復(fù)合物致炎中可作為治療的靶點(diǎn)［16］。IgR做為治療靶標(biāo)有3個(gè)特點(diǎn)：第一，在自身免疫或其他抗體依賴(lài)的超敏反應(yīng)中，直接阻斷Ig和其受體的相互作用，進(jìn)而阻斷IgR的活化，能夠預(yù)防炎癥。第二，這一強(qiáng)有力的IgR依賴(lài)效應(yīng)系統(tǒng)能夠直接阻斷促炎癥反應(yīng)、非靶細(xì)胞或病原體的反應(yīng)。第三，活化性或抑制性受體能夠相互作用或與相鄰的非相關(guān)細(xì)胞表面分子作用，直接或間接調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)［1］。

直接阻斷IgIgR相互作用在自身免疫炎癥反應(yīng)疾病的治療中有明顯優(yōu)勢(shì)。免疫疾病的病理過(guò)程中，自身抗體和抗原形成的免疫復(fù)合物與IgR結(jié)合，活化受體后信號(hào)，導(dǎo)致廣泛的組織損傷，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。藥物開(kāi)發(fā)策略旨在干預(yù)這一過(guò)程，包括：研發(fā)重組的可溶性受體阻斷免疫復(fù)合物的形成，阻止復(fù)合物與IgR結(jié)合；也可直接使用小分子化合物或單克隆抗體直接作用于IgR，阻止Ig與IgR結(jié)合。使用單克隆抗體作為治療手段，IgR的功能狀態(tài)對(duì)于治療效果非常重要。針對(duì)不同疾病單克隆抗體的功能可設(shè)計(jì)用于選擇性固定、逃避、或者活化IgR。如，針對(duì)Fc段的單克隆抗體可以選擇性結(jié)合激活的FcγR，誘導(dǎo)癌癥組織破壞。也可以設(shè)計(jì)結(jié)合抑制功能的FcγRIIb單克隆抗體或正常時(shí)激活的FcR異常的抑制功能，預(yù)防或治療炎癥。使用不同方法調(diào)節(jié)細(xì)胞表面受體，誘導(dǎo)細(xì)胞活化。如利用治療性抗體的抗原結(jié)合片段（antigenbindingfragment，F(xiàn)ab）結(jié)合特異靶器官細(xì)胞的表面分子，同時(shí)治療性抗體的Fc段會(huì)結(jié)合同一細(xì)胞上單個(gè)FcR，使靶器官細(xì)胞的FcR活化，產(chǎn)生更特異的靶向治療作用。這一構(gòu)型是3個(gè)分子的復(fù)合物，它的活性可通過(guò)只調(diào)節(jié)其中的FcR來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此，隨著對(duì)激動(dòng)性或抑制性抗體的選擇性、功能或細(xì)胞分布等知識(shí)的增加，將會(huì)有可作為治療靶點(diǎn)的抗體出現(xiàn)［1］。

3以FcR為治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究

3．1以FcαR為治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究

3．1．1FcαRI與抗炎治療有研究利用IgE特異性免疫復(fù)合物誘導(dǎo)FcαRI轉(zhuǎn)基因小鼠（單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上表達(dá)FcαRI）產(chǎn)生支氣管高反應(yīng)性，之后采用抗FcαRIFab抗體對(duì)小鼠進(jìn)行治療，通過(guò)ITAM的作用，可明顯減少支氣管周?chē)仔约?xì)胞浸潤(rùn)并緩解癥狀［17］。抗FcαRIFab抗體治療后，F(xiàn)cαRI轉(zhuǎn)基因小鼠免疫誘導(dǎo)腎小球腎炎和非免疫梗阻性腎病模型中腎臟炎癥有所緩解，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及纖維化程度均明顯降低。該抗體也能阻斷狼瘡性腎炎或血管炎患者單核細(xì)胞的LPS激活，以及通過(guò)來(lái)源IgA腎小球腎炎的血清IgA復(fù)合物的受體激活作用［18］。上述研究提示，F(xiàn)cαR是極具潛力的抗炎治療靶點(diǎn)，抗FcαRIFab抗體對(duì)預(yù)防腎臟炎癥疾病進(jìn)展有重要作用。

3．1．2FcαRI與癌癥治療許多體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)IgA1、IgA2、二聚IgA、嵌合IgA以及抗FcαRI單抗都可得到滿(mǎn)意的治療效果。例如，在抗FcαRI單抗作用下，中性粒細(xì)胞可更有效殺傷腫瘤細(xì)胞；抗IgA單抗和抗FcαRI單抗可增強(qiáng)抗原依賴(lài)性細(xì)胞毒作用，并介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的遷徙［19］。FcαRI靶向的雙重特異性抗體主要通過(guò)募集多核中性白細(xì)胞的ADCC和吞噬作用，使FcαRI表達(dá)效應(yīng)細(xì)胞有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，在腫瘤免疫治療中發(fā)揮重要作用［20］。

3．2以FcεR為治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究

3．2．1FcεR與過(guò)敏性疾病治療對(duì)小鼠注射外源性毒素，如蜂毒、蛇毒等會(huì)誘導(dǎo)特異性Th2細(xì)胞的分化以及IgE抗體的生成，進(jìn)而引發(fā)IgE介導(dǎo)的Ⅰ、Ⅱ型免疫反應(yīng)［21］。這種獲得性免疫反應(yīng)又被稱(chēng)作“過(guò)敏反應(yīng)”，在一些臨床病例中，被用于保護(hù)機(jī)體對(duì)抗蛇毒等外源性毒素，而FcεRI作為IgE的特異性受體，在這類(lèi)免疫反應(yīng)中起到了重要作用。因此有研究者提出，適當(dāng)上調(diào)FcεR功能，可能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗外源性毒素的能力［22］。重組可溶性IgE受體atp2，可競(jìng)爭(zhēng)性地與IgE結(jié)合，被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)中atp2對(duì)風(fēng)團(tuán)的大小有明顯的抑制作用，但未能徹底抑制風(fēng)團(tuán)的形成［23］。

3．2．2FcεR與心血管疾病治療骨髓源肥大細(xì)胞（bonemarrowderivedmastcells，BMMCs）上FcεRI的偶聯(lián)會(huì)誘導(dǎo)腎素的釋放，IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)也會(huì)促進(jìn)肥大細(xì)胞（mastcells，MCs）腎素的釋放。由于MCs在體內(nèi)廣泛分布，而多組織、器官內(nèi)存在血管緊張素肽和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，因此，過(guò)敏反應(yīng)條件下產(chǎn)生的大量腎素會(huì)誘導(dǎo)血管緊張素Ⅱ的大量生成，從而介導(dǎo)心血管功能損傷［24］。通過(guò)抑制MCs上FcεR的偶聯(lián)，可能減少腎素的釋放，對(duì)心血管疾病起到治療作用。

3．3以FcγR為治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究

3．3．1FcγR與自身免疫病治療FcγR家族在調(diào)控促炎癥反應(yīng)以及抗炎反應(yīng)中都起著重要作用。FcγRIIB幾乎參與了上述所有過(guò)程，因此FcγRIIB是理想的免疫治療靶點(diǎn)，恢復(fù)自身免疫病患者FcγRIIB功能可能成為增強(qiáng)免疫耐受的途徑之一，上述假設(shè)已經(jīng)在一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證［25］，在狼瘡易感系小鼠體內(nèi)部分恢復(fù)B淋巴細(xì)胞上抑制性受體FcγRIIB的水平可以恢復(fù)免疫耐受、預(yù)防自身免疫。而阻斷抗原與相應(yīng)FcγR的特異性結(jié)合可以抑制慢性炎癥性疾病的發(fā)展。綜上，F(xiàn)cγR是重要的自身免疫病治療靶點(diǎn)。

3．3．2FcγR與動(dòng)物模型由于體外實(shí)驗(yàn)無(wú)法全面闡釋IgFc段與FcγR間相互作用的多樣性及特異性［26］，近年來(lái)，關(guān)于FcγR人源化小鼠模型的研究正逐漸成為研究熱點(diǎn)，特異性表達(dá)人FcγRIA、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA以及FcγRIIIB基因的轉(zhuǎn)基因小鼠都已問(wèn)世。這些轉(zhuǎn)基因小鼠模型使得在體內(nèi)評(píng)估IgGFc融合蛋白的治療效果成為可能，是藥物臨床前實(shí)驗(yàn)所不可獲缺的實(shí)驗(yàn)材料。

3．4以FcμR為治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究

3．4．1FcμR與自身免疫病治療IgM可以通過(guò)補(bǔ)體途徑和FcμR途徑增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)，F(xiàn)cμR途徑對(duì)穩(wěn)態(tài)下的B淋巴細(xì)胞存活影響并不明顯，但對(duì)于BCR偶聯(lián)后B細(xì)胞的存活、增殖起到明顯促進(jìn)作用。新近研究顯示，F(xiàn)cμR在體內(nèi)免疫耐受的調(diào)控中亦起著重要作用，F(xiàn)cμR缺陷小鼠體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量自身抗體，從而介導(dǎo)自身免疫病的發(fā)生［27］。因而，恢復(fù)病理狀態(tài)下FcμR的功能將可能對(duì)自身免疫病產(chǎn)生治療作用。

3．4．2FcμR與慢性淋巴細(xì)胞白血病（chroniclymphocyticleukemia，CLL）治療FcμR對(duì)B細(xì)胞的存活和增殖起著重要調(diào)控作用，而CLL是一種影響B(tài)淋巴細(xì)胞系的惡性腫瘤，CLL病人機(jī)體細(xì)胞膜FcμR以及血清FcμR水平均明顯升高［28］，該發(fā)現(xiàn)有兩方面臨床意義：一方面，細(xì)胞表面膜FcμR表達(dá)水平可能被作為區(qū)分突變型CLL和非突變型CLL的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)；另一方面，血清FcμR水平的變化可能與CLL的發(fā)病相關(guān)。FcμR很可能成為理想的CLL的治療靶點(diǎn)。綜上，IgR具有重要功能，可作為炎癥免疫相關(guān)疾病的新的治療靶點(diǎn)。

作者：黃瓊 陳文生 董進(jìn) 吳育晶 魏偉 單位：安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室抗炎免疫藥物安徽省協(xié)同創(chuàng)新中心