電針治療糖尿病神經病理性疼痛機制范文

本站小編為你精心準備了電針治療糖尿病神經病理性疼痛機制參考范文，愿這些范文能點燃您思維的火花，激發您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

《中國疼痛醫學雜志》2015年第十一期

糖尿病是累及全身多器官和多系統最常見的慢性疾病之一，糖尿病神經病理性疼痛（diabeticneuropathicpain,DNP）是糖尿病最常見的慢性并發癥，DNP與炎性痛、切口痛、其他神經病變性疼痛的發病基礎不同，臨床上常以雙下肢肢體自發性疼痛、感覺過敏、誘發痛和其他不典型感覺異常為特征，嚴重影響患者的生活質量[1]。因其高發病率、高致殘率的特點一直備受醫學界的重視。目前對于DNP的治療是首先控制血糖，其次是用藥對癥緩解疼痛癥狀及改善神經營養等，一般有療效但效果和耐受性較差。

電針作為中醫學中針灸的一種療法，它具有針灸和電療的雙重優點，其確切的療效和安全性已得到普遍認可。電針是指在毫針的基礎上，通以一定波幅的電流，代替用手法運針所產生的人工機械振蕩，并通過電流刺激興奮穴位和組織，并使其處于較持續的刺激狀態，從而提高療效。電針具有針與電兩種治療的優勢：能夠精準的控制刺激參數，節省人力并提高治療效果。韓濟生教授在研究中發現：電針能提高患者痛閾，且具有高于手法運針的鎮痛治療效果，電針在治療過程中能對機體產生電的生理效應，維持較長時間的針感，減少手法捻轉的工作量，普遍為患者所接受。研究認為針刺鎮痛是一個生理性調整過程，是痛覺傳入信號和穴位傳入的信號在中樞神經系統內相互作用的結果，神經、體液因素在這個過程中發揮了重要的作用。電針治療DNP具有療效確切、經濟方便、安全、沒有藥物副反應以及從整體、多途徑、多靶點發揮鎮痛及調節血糖作用等諸多優點，因此關于電針治療糖尿病神經病理性疼痛的研究越來越受到關注，國內外學者進行了大量的動物實驗及臨床研究以明確電針治療糖尿病神經病理性疼痛的機制，但尚未有關于電針治療DNP機制的研究進展的綜述，因此本文就電針對糖尿病神經病理性疼痛治療的機制的研究進展做一綜述，為患者及臨床醫生選擇電針作為治療手段提供理論依據。

1.直接作用中樞神經系統鎮痛

大量的研究和臨床經驗表明，電針刺激具有良好的鎮痛效果。針刺鎮痛是一種多通道、多水平的綜合過程，通過刺激感受器、神經干和神經末梢，加強了傳入粗神經纖維的活動，減弱傳入神經細纖維的活動，這兩種刺激信息在經過脊髓背角時，于脊髓水平發生相互作用。針刺可使脊髓背角發生突觸后抑制，激活內側網狀結構，進而調整丘腦的束旁核。電針[2]可以通過“閘門”機制、中樞內源性阿片肽系統以及其他中樞性因素對疼痛信號的傳導產生影響，電針刺激能使閘門關閉而緩解疼痛，并增加激活腦內的內源性阿片多肽能神經元，引起內源性阿片樣多肽釋放而產生鎮痛效果。張吉等[3]認為，針刺鎮痛涉及整個神經系統。脊髓是初步對針刺鎮痛處理的第一站；腦干是鎮痛信息整理的中繼站；丘腦是加強針刺鎮痛和控制鎮痛的協調中樞；邊緣系統也對針刺鎮痛起協調作用；大腦皮層是最高中樞，對針刺鎮痛有興奮和抑制的雙重作用。針刺的信號通過脊髓入腦，經過復雜的整合過程，通過上行抑制束旁核及下行抑制脊髓背角，可以興奮這個內在的鎮痛系統，從而發揮鎮痛作用。此外，針刺鎮痛的效應也可以通過其他神經遞質例如P物質、5-羥色胺、血管緊張素Ⅱ、腦源性神經營養因子的改變反映出來。電針治療DNP可通過激活中樞下行抑制系統而達到鎮痛作用。中樞痛覺下行抑制系統起始神經元主要位于中腦導水管周圍黑質、延髓腹內側頭端網狀結構等，這些結構發出軸突沿脊髓后側索下行與痛覺傳入末梢中樞端以及背角感覺神經元形成突觸，通過抑制痛覺傳入纖維末梢釋放興奮性神經遞質以及使背角神經元超極化從而抑制痛覺信號傳遞。國內已有學者[4]綜述了在糖尿病神經病理性疼痛的發病機制中存在中樞下行性抑制系統功能減退，會引起損傷神經的異常放電。而電針刺激可以激活中樞下行抑制系統，其下行沖動經脊髓背外側索投射至脊髓后角，以調制傷害性信息傳入。

2.抑制脊髓背角神經元中樞敏化

傷害感受的過度刺激可引起脊髓背角神經元興奮性持續升高的這一現象稱之為中樞敏化。其產生的主要原因是細胞內信號轉導通路的激活和細胞的可塑性改變，中樞敏化表現為感受野擴大，對刺激的反應程度加強以及持續時間延長、閾值降低。對中樞敏化機制的研究主要集中在兩個方面。（1）細胞內信號轉導通路的激活：絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）級聯信號通路是介導細胞反應的重要信號系統，在細胞的增殖、分化和凋亡過程中發揮重要作用。許多研究表明MAPK級聯通路對于痛覺中樞敏化具有重要的調節作用。MAPK信號通路可能在傷害性神經元可塑性變化及痛覺中樞敏感化中扮演“樞紐”的角色,MAPK級聯信號通路痛覺中樞敏感化中至少起兩方面的作用：①通過磷酸化一些關鍵膜蛋白調節神經元的興奮性發揮短期作用；②通過改變基因表達合成新的蛋白長期維持神經元可塑性改變發揮長期作用。在疼痛的發生和維持程中，MAPK級聯信號通路發揮調節作用，但其各個亞族活化所發揮的作用時間和部位不盡相同；Chang[5]等在完全弗氏佐劑誘導炎性痛模型中證明，EA刺激“足三里”和“昆侖”兩個穴位，能夠有效抑制脊髓中p-p38MAPK的表達。

蔡[6]等試驗證明電針能有效降低p38MAPK的表達，繼而改善大鼠的痛覺過敏及運動功能。其他多種信號通路如PKA、PKC、PKG等都共同參與了痛覺中樞敏感化的形成和發展。（2）興奮性神經元傳遞增強或抑制性神經元傳遞減弱，興奮增強主要表現在脊髓背角突觸前谷氨酸遞質釋放的增加或突觸后α-氨基羥甲基異惡唑丙酸（AMPA）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體表達的增多及功能的增強；抑制減弱主要表現在背角抑制性神經元的凋亡，γ氨基丁酸受體遞質和受體的減少等。柯昌斌[7]等在動物實驗中發現糖尿病可導致大鼠脊髓后角mGluR5的表達和活化增強，同時大量釋放興奮性谷氨酸，谷氨酸被激活后通過G蛋白偶聯生成第二信使甚至是第三信使，作用于特定的靶位，形成和維持痛覺過敏和觸誘發痛。李翠賢[8]等實驗觀察發現電針組、假電針組脊髓微透析液中谷氨酸和天冬氨酸含量與同時段模型組比較明顯減少，并且電針可以顯著減輕實驗大鼠的機械痛敏狀態，認為電針治療神經病理性疼痛可能與降低脊髓興奮性氨基酸的含量有關。閆麗萍[9]等通過研究電針刺激坐骨神經慢性壓迫損傷大鼠模型，發現電針能有效地減少脊髓興奮性氨基酸遞質的釋放、促進抑制性氨基酸遞質釋放，并提高大鼠機械痛閾、熱痛閾。

3.降低與疼痛相關分子水平的表達

降鈣素基因相關肽（Calcitoningenerelatedpeptide,CGRP）是神經系統內最豐富的神經肽之一，它廣泛分布于中樞和外周神經系統。CGRP含量改變會使神經系統的功能發生異常。實驗表明DNP大鼠脊髓中CGRP含量明顯下降，而電針刺激可減輕脊髓CGRP的下降程度，可能與電針具有“活血”、改善靶組織微循環及血供，進而表達合成CGRP增多[10]有關。

4.降低血糖血脂、改善微環境及神經傳導功能

電針具有調節血糖血脂、改善微環境及促進神經的修復等作用，在治療DNP中有一定優勢。研究認為，長期高血糖所導致的氧化應激性代謝紊亂是DNP的主要發病機制，氧化應激引起外周神經受損及脊髓背角淺層抑制性中間神經元凋亡，通過中樞敏化而引起病理性疼痛癥狀。故可以通過降低血糖血脂、改善糖尿病周圍神經病變的微環境及神經傳導功能、清除氧自由基而達到緩解DNP的癥狀。（1）影響糖、脂代謝及神經傳導功能：從DNP的發病機理上來看，其發生的主要原因是由于高血糖狀態，故從根本上改善糖脂的代謝能有效緩解DNP的發生發展。有研究發現電針刺激能降低鏈脲佐菌素（streptozotocin,STZ）誘導的糖尿病大鼠的血糖水平，刺激雙側的足三里穴能升高血漿胰島素和β-內啡肽水平，田[11]等發現電針刺激糖尿病大鼠胰俞穴能提高胰島素敏感性、改善胰島素抵抗、降低血糖血脂，達到治療DNP的目的。Malik[12]等發現糖尿病周圍神經病變的主要形態學特點是有髓神經纖維的脫髓鞘和軸索變性，無髓神經纖維的變性再生，神經內膜微血管病和后期的神經纖維缺失;張[13]等通過大鼠實驗發現電針能改善糖尿病周圍神經病變大鼠周圍神經有髓纖維的形態及功能，達到防治DNP的作用。因此，電針可通過改善糖脂代謝、降低血糖來治療DNP，或改善糖尿病周圍神經病變、恢復神經傳導功能而減少DNP的發生。（2）改善微環境及清除氧自由基：電針具有改善DNP患者微循環障礙及神經細胞缺血缺氧，減輕或消除體內淤血，并降低血粘度等作用。糖尿病時支配神經的毛細血管會出現管壁肥厚、內皮細胞腫脹增生、基底膜肥厚、管腔狹窄等病理變化[14]，導致供血神經缺血缺氧并降低Na+/K+-ATPace活性，進而發生神經變性壞死。而電針具有改善微循環和血液流態的作用，陳[15]等在實驗中證實電針能改善糖尿病大鼠坐骨神經及其支配的靶組織的微循環、提高Na+/K+-ATPace活性，進而改善糖尿病患者的神經形態及功能、增加神經及其支配的肌肉的血流量；有研究表明電針能有效降低血糖血脂、血液粘度及P-selectin、E-selectin等粘附分子水平，達到全身治療的作用。

5.針灸對DNP作用的其他機制

（1）小膠質細胞：脊髓小膠質細胞是電針鎮痛新的研究靶點，研究發現電針能抑制小膠質細胞及MAPK傳導通路活化，達到鎮痛及防治DNP的目的。研究表明，小膠質細胞在糖尿病神經病理性疼痛的發生與發展中具有重要作用，主要與小膠質細胞的活化、MAPKs信號通路的轉導有關，而MAPK傳導通路的激活在機械性痛覺過敏中起重要作用。研究發現，脊髓小膠質細胞與STZ誘導的糖尿病DPN的發生發展密切相關，小膠質細胞在活化后主要通過p38MAPK信號轉導通路與鈣調蛋白依賴的蛋白激酶途徑激活，并釋放多種炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α等）以及增加COX-2和iNOS的表達，參與介導DNP的形成，觸發一系列復雜的疼痛反應。Daulhac[16]等實驗中證實，在STZ誘導DNP中，p38MAPK的激活對疼痛的維持起重要作用，并增加腰段脊髓和背角神經根活化的p38MAPK。GimGT[17]等發現給予神經病理性疼痛的模型的大鼠行電針治療，可以抑制小膠質細胞的激活、減少炎性因子的釋放或抑制炎癥，從而緩解機械性及熱痛覺過敏。ChoiDC[18]等在脊髓損傷（SCI）模型中也發現：電針是通過抑制小膠質細胞活化及炎癥反應，抑制小膠質細胞上超氧陰離子誘導的p38MAPK和ERK的激活，抑制小膠質細胞上的ERK信號傳導通路使PGE2水平減少，從而減輕SCI大鼠的神經病理性疼痛。（2）神經營養因子：電針可通過增加脊髓和外周神經的神經營養因子（Nervegrowthfactor,NGF）的表達來緩解DNP的癥狀。神經營養因子是指機體產生的能夠促進神經細胞存活、生長、分化的一類蛋白質因子，具有引起神經元形態學差異，加強神經修復和再生，為神經元提供營養、改善細胞代謝，促進結構蛋白和功能蛋白的合成等生理特征。神經營養因子包括神經生長因子（NGF）、膠質細胞源性營養因子（glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF）和胰島素樣生長因子等。神經生長因子（NGF）是指機體產生的能夠維持交感神經元和感覺神經元生長、發育和功能所必需的營養因子，具有刺激軸突生長，維持軸突口徑，阻止成年神經元損傷后神經元的死亡以及調節神經遞質傳遞等功能。高[19]等研究表明在大鼠糖尿病模型中，造模一周即出現明顯的機械痛閾下降，脊髓背角和背根神經節內NGF表達水平亦出現顯著下調，且NGF表達水平與機械痛閾存在正相關性，說明大鼠糖尿病神經病理性疼痛的發生與周圍和中樞神經系統的NGF動態變化具有相關性，即當背根神經節中NGF降低時會伴隨痛覺過敏，而當NGF在脊髓背角神經元內進一步下降時會伴發觸誘發痛。Steinbacher[20]等發現STZ誘發糖尿病大鼠頸上神經節中NGF顯著減少，Rask[21]等報道糖尿病大鼠小腿肌肉和坐骨神經中NGFmRNA水平在早期即可出現降低，還有研究發現糖尿病神經病變患者皮膚NGF和P物質（SP）含量下降，并且與感覺功能的損害程度相關。Manni等發現電針刺激療法可以有效緩解STZ誘導的DNP大鼠的熱痛覺過敏,其機制是增加了脊髓和外周神經中神經生長因子的合成及調節了感覺神經。（3）細胞周期素依賴性蛋白激酶5：細胞周期素依賴性蛋白激酶5（cyclin-dependentkinase-5,CDK5）是細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶家族中的一個特殊成員，但CDK5不參與細胞周期調控，這是因為其激活因子p35和p39主要分布在有絲分裂后的神經元中。已有文獻表明CDK5在糖尿病及疼痛的發生發展中具有重要的作用。Hwang等人研究發現：在STZ誘導的糖尿病大鼠中存在機械痛敏及脊髓p35表達下降，同時表明電針刺激會防治DNP大鼠的熱和機械痛敏還可使p35的表達增加，在電針聯合一個有效劑量的NMDA受體拮抗劑（MK-801）治療DNP時，p35的表達會增加并且會減少p35裂解為p25。

6.小結

近年來對電針治療DNP的機制已取得一定的進展，電針鎮痛涉及整個中樞神經系統，減輕中樞敏化、改善糖脂代謝及神經傳導、促進神經營養因子表達及抑制小膠質細胞的活化等途徑在電針治療DNP中也起到一定的作用。但是電針治療DNP的機制及其復雜，且是多種機制相互影響，因此，尚需要進一步的研究，為臨床治療DNP提供科學的理論依據。

作者：楊歡 鄭小蘭 徐國海 羅振中 單位：南昌大學第二附屬醫院麻醉科