臨床試驗安慰劑選擇的探討范文

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一、中醫(yī)藥RCT臨床研究中安慰劑選擇存在的問題

1.中藥臨床試驗中對照組選擇存在的問題隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲被視為高水平醫(yī)學(xué)科研設(shè)計的之一，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，越來越多的中醫(yī)藥RCT研究正逐步展開，但在整個RCT研究中，僅2.09%中醫(yī)藥臨床試驗選擇了安慰劑對照，付娟娟等檢索1979年至2008年共檢索到中醫(yī)藥安慰劑隨機(jī)對照研究231個，僅48個RCT研究（20.78%）提到安慰劑的應(yīng)用，且部分研究缺乏科學(xué)性，設(shè)計不嚴(yán)格。所以，安慰劑對照在中醫(yī)藥臨床研究中應(yīng)用并不廣泛。臨床研究中陽性對照的選擇必須是療效肯定、藥典中收載的藥物，標(biāo)準(zhǔn)治療方案也應(yīng)是學(xué)術(shù)界公認(rèn)的，可靠的陽性藥對照可以避免使用安慰劑，但多數(shù)中醫(yī)藥臨床試驗可能難以找到與試驗藥色、味、形一致的陽性對照藥。由于諸多主客觀原因，現(xiàn)行藥典或部頒標(biāo)準(zhǔn)中所收載的有些中（成）藥，其功能/效主治欠規(guī)范準(zhǔn)確。所以，當(dāng)前試驗條件的差異與既往臨床試驗結(jié)果的之間的矛盾，致使所選陽性對照在當(dāng)前試驗條件下的療效不確切，尤其在等效性和非劣效性臨床試驗中，難以找到符合試驗條件的陽性對照藥，造成了不能提供有效對照的事實；在優(yōu)效性檢驗中，如果不能證明試驗藥物的療效優(yōu)于對照組，則試驗藥物的療效將難以評價，易造成人力物力的巨大浪費；因此，在進(jìn)行優(yōu)效性檢驗選擇陽性藥物對照將存在較大的研究風(fēng)險。所以，目前多數(shù)的中藥新藥臨床試驗中多選擇安慰劑對照，很少選擇陽性對照藥。

鑒于安慰劑對照在中藥新藥臨床試驗中的絕對意義，且選擇陽性對照及劑量對照存在較大的風(fēng)險及困難；所以選擇安慰劑對照成為中醫(yī)藥RCT研究的必須選擇，且中藥選擇安慰劑對照基本符合倫理學(xué)要求，如存在較強(qiáng)烈的倫理學(xué)爭議，可采取疊加設(shè)計等靈活設(shè)計以最大可能來減少倫理學(xué)爭議。臨床研究中，選擇中成藥或中藥單體作為安慰劑對照，往往難于找到以中醫(yī)理論為依據(jù)的，和試驗藥物主治功能基本一致的藥物，即便選擇功效主治相對接近的藥物作為對照藥，往往易引起證候評定特征的質(zhì)變，舍棄了中醫(yī)學(xué)“辨證論治”“一人一湯”這一基本主旨。化學(xué)藥物作安慰劑對照有其優(yōu)缺點，優(yōu)點是療效肯定、靶點明確、操作方便，既可以作平行對照也可以作陽性治療平行對照；但在非劣性或等效性檢驗中，以其為陽性對照，則存在既往臨床試驗未按中醫(yī)證型分層分析的缺陷，不能反映中醫(yī)理論的辨證論治特點，不能體現(xiàn)中醫(yī)證候的變化，且化學(xué)藥物難以模擬試驗藥色、味、形。所以在臨床研究中，中醫(yī)藥對照藥物選擇已成為當(dāng)前新藥療效及安全性評價的瓶頸，也是困擾中醫(yī)藥臨床試驗的主要問題之一。

2.安慰劑對照的倫理學(xué)問題安慰劑對照的倫理學(xué)問題是老生常談的難題，自第五版赫爾辛基宣言修訂后，安慰劑對照選擇再次成為國內(nèi)外討論的熱點。由于文化觀念、社會體制、經(jīng)濟(jì)實力及衛(wèi)生條件等方面各國之間存在著明顯差距，對安慰劑的態(tài)度不盡相同。研究經(jīng)費不足，不能夠給予參與者足夠的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償是當(dāng)今國內(nèi)臨床研究的難點，特別是在中醫(yī)藥的臨床研究中更為嚴(yán)重。在新藥研發(fā)的臨床試驗中,為了能夠準(zhǔn)確、客觀地評價試驗藥物療效及安全性，合理的設(shè)置安慰劑對照組是非常必要的。然而，在使用安慰劑的問題上，研究者在臨床實驗上往往處于兩難境地，一方面，如果真正履行知情權(quán)明確對照組用藥情況，對所有臨床試驗的參與者真正實現(xiàn)平等對待，則會增大試驗過程脫失率，有可能會面臨樣本量不夠的問題,進(jìn)而降低統(tǒng)計分析的效能及把握度；另一方面，如果對受試患者隱瞞部分治療事實，則易導(dǎo)致的倫理學(xué)問題，我國新藥臨床試驗規(guī)范中，不允許對受試者隱瞞可能使用安慰劑的實情，由此造成很多RCT研究無法使用安慰劑，難以真實客觀地評價一種藥物的療效及安全性。在新藥臨床試驗的安慰劑使用過程中，我們可以采取必要的技術(shù)處理手段，在不違反醫(yī)學(xué)倫理原則的基礎(chǔ)上，在一定程度上進(jìn)行“欺騙”“隱瞞”；雖然安慰劑的使用是將社會利益凌駕于個人利益之上，然而事實上，安慰劑的使用與患者的利益之間是對立統(tǒng)一相輔相成的關(guān)系。

二、中藥湯劑安慰劑的制備選擇

安慰劑是一種似藥非藥的惰性物質(zhì)，其外形與試驗藥物相似，但由中性物質(zhì)構(gòu)成、無藥理作用的物質(zhì)。中藥安慰劑與西藥安慰劑的制備工藝有所不同，中藥安慰劑不容易采用淀粉、葡萄糖、0.9%氯化鈉溶液等制成片劑、膠囊劑、注射劑等各種劑型。雖然理論上，試驗藥物與安慰劑味道上的微小差別不大可能會改變受試者的反應(yīng)或改變試驗結(jié)論，但對于中醫(yī)藥臨床研究，尤其是中藥湯劑的臨床研究，單純選擇陽性對照藥難以實現(xiàn)雙盲，中藥湯劑安慰劑則很難模擬試驗藥物的顏色、外觀、口感等，付娟娟等檢索RCT的60.17%的文獻(xiàn)描述了安慰劑的制作，但都難以確定是否真正做到安慰劑的雙模擬。目前，中藥湯劑安慰劑的制作多選擇食用色素、食品添加劑、食用苦味素等共同混合模擬其外觀、口感、顏色等性狀，但仍未有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)參照，多數(shù)學(xué)者都進(jìn)行了探索試驗，有學(xué)者選擇食用焦糖作、苦瓜、麥芽，共同煎煮取汁后，其口味與小兒清肺飲非常接近。唐旭東等反復(fù)嘗試后確定了大米加原藥物的1/20的制作方案，可在一定程度上保留原藥的氣味與外觀。

羅丹采用智能感官技術(shù)為評價手段，對中藥安慰劑的制備工藝及質(zhì)量評價方法進(jìn)行研究，采用少量原治療藥物與一定輔料混合制成安慰劑的制備方法，且對其進(jìn)行鑒別和藥理實驗，證明其在僅含有10%的原治療藥物且不具有生理活性，并采用智能感官技術(shù)對該安慰劑進(jìn)行質(zhì)量評價。國外有研究者采用逐步溶解抽提法，將原植物中的有效成分逐步去除，使其不具有藥物活性，使其煎劑的外觀和氣味上與原植物做到盡可能的相似，此抽提方法目前只適用于單味藥物的研究，對于復(fù)方制劑尚不適用，缺乏實用性。另外，安慰劑制作過程中，對調(diào)味劑、著色劑等輔料的選擇應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，并嚴(yán)格按照國家《藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》和《食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》執(zhí)行。

本課題前期在國家“十一五”支撐項目《痛風(fēng)的中醫(yī)分期治療方案的臨床研究》的臨床研究中，對雙盲設(shè)計中安慰劑湯劑的選擇及制作工藝方面進(jìn)行了一些探索，從原料的選擇、配比、制作方法等進(jìn)行了嚴(yán)格的質(zhì)量控制，積累了一定經(jīng)驗。本課題設(shè)計采用中藥湯劑作為實驗組，預(yù)實驗過程中先后選用中藥單體、食用苦味素、食用苦味素+焦三仙等作為安慰劑組一一對照，預(yù)實驗過程中發(fā)現(xiàn)，安慰劑色澤、質(zhì)量、氣味、口感模擬性差，參與者依從性參差不齊，容易破盲。后采用焦三仙+佛手、陳皮、茯苓+食用苦味素作為中藥安慰劑湯劑對照組，其湯劑性、形、味等與治療組極其相似，模擬性好，且安全性高，無不良反應(yīng)；且安慰劑組主要是健脾消食，行氣化濕藥物組成，如有輕微降低血尿酸的治療效果，更能減少兩組的基線差異，使統(tǒng)計結(jié)果更具有統(tǒng)計學(xué)意義，從而使治療組的治療效果更具有說服力。

作者：韓春雯李海昌溫成平謝志軍單位：浙江中醫(yī)藥大學(xué)