雙向調控作用及其臨床應用前景范文

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《臨床與實驗病理學雜志》2016年第二期

摘要：

Hippo信號通路的主要功能是調控細胞生長、增殖和凋亡；YAP1是其下游的重要分子，主要負責細胞的增殖和轉移。YAP1過表達與腫瘤演進和較差的預后高度相關。近年有文獻報道YAP1在一部分腫瘤中（如乳腺癌）可能抑制腫瘤生長，誘導腫瘤凋亡。因此，YAP1在人類腫瘤中具有抑癌和促癌的雙向作用，作用方式取決于組織類型。該文將對現階段有關YAP1促癌和抑癌的功能研究進展作一綜述，進一步探討YAP1在腫瘤患者預后及治療中的意義。

關鍵詞：

腫瘤；YAP1；Hippo；文獻綜述

Hippo通路在人體發育和腫瘤形成過程中發揮重要作用，其通過調節細胞增殖和凋亡之間的動態平衡，調控發育過程中組織器官的大小和重量［1］。最新研究表明，Hippo通路在細胞自我更新、干細胞擴增、組織特異性前體細胞再生和組織再生過程中亦起重要作用［2］。Hippo通路由大量的上游信號通路分子（包括G蛋白偶聯受體［3］、細胞間接觸、細胞極性分子、細胞黏附和連接蛋白等）激活，導致YAP1、TAZ、Yki等下游轉錄因子磷酸化和功能抑制。YAP1即yes相關蛋白，是Hippo通路中重要的靶分子，以磷酸化的形式參與細胞內信號轉導和下游靶分子的轉錄共激活。YAP1本身并不具有轉錄活性，其在腫瘤形成過程中的作用仍有爭議。大量研究表明，YAP1在腫瘤形成過程中的不同作用可能具有組織和細胞特異性。一方面，YAP1能夠聯合p73和PML誘導細胞凋亡以應對DNA損傷，具有抑癌基因的作用；另一方面，YAP1在一些惡性腫瘤如肝細胞癌中高表達，提示其具有促癌作用。YAP1作為轉錄共激活因子之一，可與癌基因或抑癌基因轉錄因子特異性結合，發揮相應的功能，并且結合靶點具有組織特異性。YAP1通過與轉錄增強激活劑和DNA結合家族轉錄因子（TEAD）結合，調控結締組織生長因子（CTGF）基因表達促進細胞增殖。最近，有研究表明YAP1作為結腸癌的腫瘤抑制因子，在結腸再生過程中限制Wnt信號通路發揮功能［4］。本文著重對YAP1在惡性腫瘤發生過程中的促癌和抑癌的雙重作用及其研究進展做相關綜述，進一步探討YAP1在人類一些腫瘤組織中的意義。

1YAP1的促癌作用

1．1YAP1磷酸化及細胞定位YAP1和TAZ蛋白磷酸化狀態及亞細胞水平定位是其功能發揮的關鍵因素。Hippo通路靶向調控YAP1磷酸化過程，阻止其轉移到細胞核，而細胞核是YAP1作為轉錄共激活因子發揮作用的場所［5］。在哺乳動物體內，當Hippo通路被激活后，腫瘤抑制因子Lats1／2磷酸化YAP1和TAZ第127位絲氨酸（ser127）并抑制胞核轉移。隨后，YAP1和TAZ與1433蛋白結合并且在胞質失活進而發生降解［6］。Ren等［7］證實1433蛋白亞型、1433ε、1433ζ通過調節果蠅體內Yki和YAP1同系物的亞細胞定位來調控其活性。1433蛋白缺失導致Yki在胞核聚集。此外，Lats1／2也可以磷酸化YAP1的381位絲氨酸（ser381），緊接著YAP1由CK1δ／ε磷酸化，最終引起E3泛素化激酶SCFβTrcp降解YAP1［8］。Akt是YAP1另一重要的上游調控因子，有研究表明Akt磷酸化YAP1的ser127，引發YAP1積聚于胞質并減弱p73介導的細胞凋亡，以應對DNA損傷因子［9］。Sambandam等［10］發現1433σ阻斷YAP1與1433結合，引起YAP1胞核聚集，進而抑制表皮分化以及皮膚腫瘤的發生。YAP1雖然不與1433σ直接相互作用，但YAP1是1433σ的下游分子。除Hippo通路外，還有許多上游蛋白質分子通過磷酸化方式改變YAP1在胞質積聚，進而調控其功能和定位。如YAP1結合到AMOT家族蛋白，并且轉運至緊密連接處［11］。此外，一種名為Zo2的緊密連接蛋白能夠與YAP1／TAZ相互作用，增加YAP1的核定位和TAZ的緊密連接定位［12］。

1．2YAP1和細胞增殖HippoYAP1通路能夠調控細胞增殖和凋亡之間的動態平衡，在此研究中，YAP1首次被證實為癌基因。Hippo通路的核心調控原件和下游效應分子在哺乳動物中高度保守。YAP1的許多結合伴侶是轉錄因子，其中最重要的是轉錄增強激活因子和DNA結合家族轉錄因子。敲除TEAD或破壞YAP1TEAD復合體均能終止YAP1基因轉錄，減少YAP1誘導的細胞增殖、癌變及上皮細胞－間質轉化［13，14］。緊密連接因子CTGF作為YAP1的直接作用靶點，對細胞增殖和錨定依賴性生長均有重要作用［15］。此外，YAP1也與Smad1、RUNX、ErbB4、p73、TEAD2等分子相互作用調控細胞增殖［16］。在胰腺導管腺癌和Kras缺失的結腸癌細胞中，YAP1可能以不依賴于Hippo通路的方式活化。有研究表明，人類胰腺導管腺癌可出現Kras基因突變，并且伴隨YAP1過表達［17］。該過程中，YAP1活化主要由染色質擴增引起YAP1拷貝數的改變。

2YAP1的抑癌作用

大量文獻報道YAP1在多種腫瘤中具有抑癌基因作用，其在頭頸腫瘤細胞株和腫瘤組織中均呈低表達，作為抑癌基因發揮作用。YAP1低表達與多種生物學現象如Akt低表達，YAP1在胞核中磷酸化，ΔNP63和p73的表達上調均有高度相關性。YAP1絲氨酸127位丙氨酸（S127A）突變或者敲除ΔNP63均增強YAP1的核定位和細胞死亡。相反，敲除YAP1可增加細胞增殖、存活和遷移，并且抵抗順鉑對腫瘤細胞的殺傷作用。microRNA是近年來研究的熱點之一，其異常表達與多種腫瘤的發生、發展密切相關。最新研究表明［18］，YAP1是miR200a在乳腺癌中的新靶點，miR200a過表達抑制腫瘤細胞凋亡促進體內腫瘤轉移，同時在乳腺癌細胞中過表達YAP1能夠逆轉miR200a對腫瘤細胞凋亡與轉移的作用，提示miR200a促進腫瘤轉移，而YAP1抑制腫瘤轉移。Hudson等［19］分析甲狀腺癌中754條microRNA表達水平差異，發現miR375在腫瘤組織中高表達，通過生物信息學預測以及對44例甲狀腺癌和15例正常甲狀腺組織分析，發現YAP1可能是miR375的潛在作用靶點；microRNA也可能是YAP1作為抑癌基因存在的機制之一。

3與其他信號通路的交互作用

HippoYAP1信號通路是細胞增殖和凋亡信號通路網絡的重要組成部分，其廣泛與其他信號通路相互作用并參與其中的級聯反應，如EGFR［20］、Hedgehog、PI3K／mTOR［21］、Wnt／βcatenin［22］、Notch［23］和Ras信號通路［24］。Tumaneng等［21］發現YAP1可以活化雷帕霉素作用靶點（mTOR）。腫瘤抑制基因PTEN是YAP1與mTOR作用中的關鍵調節分子，同時YAP1也通過miR29下調PTEN的表達。因此，YAP1通過活化PI3K／mTOR信號通路調節細胞和組織的生長。這是證實YAP1介導Hippo和mTOR通路相互作用的第一個研究，2條信號通路均控制細胞增殖和凋亡。另有研究表明，在小鼠和人類腸細胞再生過程中，YAP1可通過抑制Wnt信號通路來抑制細胞增殖和再生［4］。

4YAP1在人類惡性腫瘤中的研究

YAP1在許多腫瘤中均發現過表達。Muramatsu等［25］發現YAP1通常在人類食管鱗癌中高表達（57．5％），可能是由于染色體11q22包含的YAP1基因發生擴增。由于核YAP1過表達的患者預后差，所以YAP1在食管鱗癌中具有促癌基因作用。同樣，Liu等［26］報道，與正常組織相比，YAP1在子宮頸鱗癌中明顯升高；他們發現YAP1胞質表達與子宮頸鱗癌高級別組織類型、淋巴結轉移和早期復發呈正相關。在子宮頸鱗癌中，YAP1在胞質過表達而胞核表達缺失；相反，在子宮頸腺癌中，YAP1胞核過表達，且核YAP1表達增加提示無病生存時間和整體生存率短。YAP1可能在不同的亞細胞水平定位，在兩種不同種類子宮頸癌中發揮的作用差異有顯著性。有研究表明：233例胃癌患者中27．4％的患者表達YAP1，其中腸型腺癌陽性率為29．5％，彌漫型胃癌陽性率為25．5％，YAP1核陽性患者整體生存率低于陰性組，結果表明YAP1核表達是胃癌尤其是腸型胃癌的獨立預后因素之一［27］。Wang等［28］對92例非小細胞肺癌的研究發現YAP1表達于66．3％的患者中，其中半數病例高表達，且大部分為核表達。YAP1在正常組織中的表達局限于Ⅱ型肺泡上皮中，YAP1表達與pTNM分期、淋巴結轉移、患者整體生存率顯著相關。同樣，Su等［29］也發現非小細胞肺癌中YAP1的表達與TNM分期密切相關。這些研究不僅提示YAP1在腫瘤形成和抗凋亡過程中具有重要作用，且表明YAP1可作為一種促癌基因參與惡性腫瘤的進展。YAP1在胞質和胞核中均可發揮功能，其功能特點依賴于組織類型。與多種實體瘤相反的是，YAP1在乳腺癌中表達缺失。YAP1定位于染色體11q2223，該位點在乳腺癌中經常出現雜合缺失。LOH11q2223的雜合缺失與乳腺癌預后較差相關，進一步提示YAP1是乳腺癌重要抑癌基因之一。

在對良性病變、導管原位癌和侵襲性乳腺癌的組織進行分析時發現，YAP1在正常乳腺組織有很強的核表達。YAP1在所有肌上皮性腺瘤和腺腔表皮細胞、非典型導管上皮內瘤變中，保持強烈的核免疫反應，而腺腔上皮呈陽性和陰性混合染色模式。由此可以推斷，腔隙YAP1表達缺失可能是乳腺癌形成的早期事件。乳腺導管原位癌進展為侵襲性乳腺癌后，大于60％的病例中YAP1染色呈陰性，但并未發現YAP1表達與ER、HER2、淋巴結轉移、p53突變的相關性。Tufail等［30］報道YAP1在侵襲性乳腺癌中表達明顯下調，且與ER、PR均陰性相關，表明YAP1在侵襲性乳腺癌中作為腫瘤抑制因子起作用。乳腺癌中經常出現11q2223雜合缺失，除此之外，YAP1與ER／PR途徑的交互作用也決定YAP1在乳腺癌中作為抑癌基因，而在其他實體腫瘤中作為癌基因。結腸癌中YAP1表達模式尚存在爭議。Barry等［4］發現YAP1在人結腸癌中表達減少，導致結腸再生過程中Wnt信號通路受到抑制。Wang等［31］報道139例結腸癌患者中，53．5％的YAP1呈過表達，陽性主要存在于胞核中，且YAP1高表達與pTNM分期、淋巴結轉移、腫瘤狀態和較短的整體生存率有關。他們發現YAP1表達與CyclinD1相關，并且YAP1與核βcatenin出現雙陽性時患者生存期更短。上述兩種現象均提示YAP1在人結直腸癌中作為抑癌基因和促癌基因的雙重作用，需與其他信號通路如Wnt／βcatenin等結合進一步分析其相關性。

5結語

大量研究認為YAP1是細胞增殖和凋亡的重要基因，可能作為癌基因也可能作為促癌基因。HippoYAP1與其他多條信號通路相互作用促進細胞凋亡或增殖，具體作用機制和作用方式取決于組織或腫瘤類型。此外，YAP1的亞細胞定位也決定其功能特點。隨著近年來大量YAP1參與的信號通路被闡明，YAP1有望為某些腫瘤的治療提供新靶點［32］。

作者：王海 陳肖 王建東 單位：南京軍區南京總醫院病理科