老年慢性疾病與血清前白蛋白關(guān)系范文

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《吉林大學學報》2015年第S1期

［摘要］

隨著我國社會老齡化進程的加快，老年人生活質(zhì)量、營養(yǎng)狀況日益提高，惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等慢性非傳染性疾病已經(jīng)成為我國城鄉(xiāng)居民的主要死亡原因，對于老年慢性疾病的預(yù)防性判斷或診斷、正確評估其療效越來越引起重視，臨床醫(yī)生需警惕老年慢性疾病病程中的發(fā)展變化。血清前白蛋白（PA）可反映機體營養(yǎng)狀況，是應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)的敏感指標。本文作者從多方面、多角度闡述老年慢性疾病患者血清PA水平的變化及意義，并對其研究進展進行綜合論述。

［關(guān)鍵詞］

血清前白蛋白；老年人；慢性疾病

血清前白蛋白也被稱為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin），簡稱血清PA，主要由肝臟合成［1］，可反映肝臟合成和儲備能力，而由脈絡(luò)叢、胰腺、腎臟及視網(wǎng)膜合成的血清PA極少，對于血清PA濃度的影響微乎其微［2］。由于半衰期短（約1．9d），血清PA是臨床上評價患者機體營養(yǎng)狀況的敏感指標。同時，血清PA屬于負急性時相蛋白，可快速轉(zhuǎn)運甲狀腺素和視黃醇結(jié)合蛋白，具有胸腺素的活性，在組織修復(fù)及淋巴細胞成熟過程中發(fā)揮正向作用，增強機體免疫力，清除有毒代謝產(chǎn)物［3］，同時消耗自身。但血清PA對于健康人并不是營養(yǎng)狀況的標記，除非極端饑餓，即體質(zhì)量指數(shù)（BMI）小于12kg•m－2或6周以上饑餓。而在創(chuàng)傷或患病等應(yīng)激情況下，即使營養(yǎng)供給充分，血清PA水平仍會降低，此時不能認為是營養(yǎng)不良，因為其是負急性時相蛋白［4］，而且炎癥越嚴重，血清PA消耗越多。本文作者認為在疾病初期患者血清PA水平即發(fā)生改變，可警示疾病的發(fā)生，隨著老年慢性疾病發(fā)展，血清PA可逐漸成為反映其營養(yǎng)不良狀態(tài)的指標。目前我國已經(jīng)進入老齡化社會，老年人自身健康日益受到重視，慢性疾病定期檢查、早發(fā)現(xiàn)和早治療極其重要。老年病往往并發(fā)多器官多系統(tǒng)疾病，具有發(fā)病隱匿、緩慢、臨床表現(xiàn)不典型、更容易發(fā)生并發(fā)癥或出現(xiàn)臟器功能衰竭等特點，疾病嚴重程度與年齡、營養(yǎng)狀態(tài)和機體功能等有關(guān)聯(lián)。因血清PA檢查操作簡單且廉價，幾乎是所有醫(yī)院臨床檢查的必備項目，鑒于其血清含量低、體內(nèi)存量少、半衰期短、敏感性高和廣譜性強等特點，血清PA可作為診治臨床疾病和判斷預(yù)后的重要參考指標，以下針對血清PA與臨床常見老年慢性疾病的關(guān)系進行綜述。

1心力衰竭和心肌梗死與血清PA

心力衰竭是心血管事件鏈的最后一個環(huán)節(jié)，是多種心臟疾病的終末階段。心力衰竭過程中，多種炎細胞、促炎因子使機體蛋白質(zhì)消耗增加，尤其當某些患者并發(fā)感染癥狀時，因此早期血清PA降低程度可反映心力衰竭發(fā)病的嚴重程度，血清PA同左室射血分數(shù)呈正相關(guān)關(guān)系［5］，但隨著慢性病程進展，血清PA可反映老年人營養(yǎng)不良狀況。長期體循環(huán)淤血可致心力衰竭患者肝、腎、肺等多器官損害，同時因胃腸道淤血，胃腸道細胞缺血缺氧，致使食欲下降，營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足，各種消化酶分泌不足，營養(yǎng)物質(zhì)吸收較差，胃腸道功能異常，蛋白質(zhì)及脂類丟失增加。已有研究［6－7］表明：血清PA同心力衰竭標志物腦鈉肽（BNP）呈顯著負相關(guān)關(guān)系，即適當?shù)臓I養(yǎng)治療在改善機體營養(yǎng)狀態(tài)同時可降低BNP水平，考慮與加強心肌營養(yǎng)、增加心肌收縮力，進而改善心功能有關(guān)。蛋白質(zhì)能量需求和獲取之間的不平衡與心力衰竭的不良預(yù)后有關(guān)，急性心力衰竭發(fā)作后，低血清PA是發(fā)病率和死亡率的獨立預(yù)測因子。心肌梗死患者心肌細胞損傷越重、梗死范圍越廣泛，則炎性反應(yīng)越重，血清PA作為一種非特異性防御物質(zhì)消耗越多。已有研究［8］報道：在急性心肌梗死（AMI）早期即炎性反應(yīng)劇烈期患者血清PA呈下降趨勢，且并發(fā)危險因素越多，血清PA水平降低越明顯。冠狀動脈病變嚴重程度與血清PA水平成反比，因此血清PA可望成為AMI患者的病情監(jiān)測指標。

2慢性阻塞性肺疾病（COPD）與血清PA

COPD患者大多并發(fā)肺部感染，炎癥介質(zhì)滲出，由于應(yīng)激和高分解狀態(tài)，呼吸肌做功及氧耗增加，內(nèi)分泌失調(diào)。細菌或毒素在缺氧狀態(tài)下，對組織器官損傷同時也損害肝血竇內(nèi)皮細胞，影響肝細胞蛋白合成；其次，COPD患者在患病期間營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足，肝臟能量供給減少，蛋白消耗，血清PA水平下降。血清PA與炎癥反應(yīng)程度呈負相關(guān)關(guān)系，當COPD患者病情好轉(zhuǎn)、炎癥減輕時，血清PA可升高。因為血清PA半衰期短，對機體變化較敏感，國外文獻已證明其可作為簡單的常規(guī)進行調(diào)查由于感染引起COPD的炎癥指標及監(jiān)測工具［9］，對老年患者動態(tài)監(jiān)測血清PA水平可反映其急性炎癥損傷程度及病情好轉(zhuǎn)、惡化程度［10］。在并發(fā)肺動脈高壓患者中，肺動脈收縮壓與血清PA水平呈負相關(guān)關(guān)系，而與BNP呈正相關(guān)關(guān)系，這與肺動脈高壓誘發(fā)心功能不全有關(guān)［11］。監(jiān)測血清PA趨勢及水平，同時對臨床呼吸危重患者給予適當?shù)膫€體化營養(yǎng)支持治療，改善呼吸肌營養(yǎng)，可改善其預(yù)后［12］。

3糖尿病與血清PA

糖尿病患者不同程度地存在糖類、脂類及蛋白質(zhì)代謝紊亂，血糖升高可從生化、免疫方面導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少、分解加強，血清PA與蛋白合成水平相關(guān)，最終導(dǎo)致血清PA下降。同時，糖尿病患者除用相應(yīng)降糖藥物外，還通過飲食控制血糖，因低脂低糖進食、膳食結(jié)構(gòu)失衡、胰島素抵抗或分泌不足等因素，患者常并發(fā)胃腸道功能紊亂及自主神經(jīng)病變，蛋白質(zhì)消耗，進而影響其營養(yǎng)狀況。有相關(guān)研究［13］證實：糖尿病并發(fā)微血管疾病時微血管病變程度與糖化血紅蛋白（HbA1c）呈正相關(guān)關(guān)系，血清PA與HbA1c呈負相關(guān)，而白蛋白在微血管病變敏感性較差。大多數(shù)糖尿病患者為隱匿起病，動態(tài)監(jiān)測老年糖尿病患者血清PA可及時發(fā)現(xiàn)其微血管并發(fā)癥、營養(yǎng)不合理狀態(tài)及代謝紊亂。高血糖加重可損傷血管內(nèi)膜，引發(fā)機體慢性炎癥反應(yīng)；當血糖控制欠佳時，血糖波動引起體內(nèi)氧化應(yīng)激水平增加。以上兩方面可激活細胞中炎癥因子介導(dǎo)的信號通路，這些炎癥因子包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素1（IL－1）和γ干擾素（IFN－γ）等。同時，肝臟通過選擇性合成作用，使得血清中的炎癥因子合成增多，轉(zhuǎn)運蛋白合成減少，其中包括血清PA合成減少。糖尿病患者處于微炎癥狀態(tài)，短期血糖波動可能通過炎癥反應(yīng)的細胞因子影響血清PA水平［14］。有研究［15］表明：血清PA水平與胰島功能相關(guān)，胰腺的β細胞中存在少量PA，當PA升高時可引發(fā)胰島β細胞中的核聚反應(yīng)，提高細胞胞質(zhì)中鈣離子濃度及細胞膜內(nèi)外電位差，促進胰島β細胞釋放胰島素。因此當血清PA降低時，不會引發(fā)胰島β細胞中的胰島素釋放機制，可加速糖尿病的發(fā)展。

4血脂代謝與血清PA

高血脂一般代表營養(yǎng)狀態(tài)較好，但如腎病綜合征等病態(tài)消耗疾病除外。高血脂狀態(tài)下機體蛋白質(zhì)供求平衡，肝細胞蛋白合成能量充足，在肝細胞無損害條件下血清PA合成不受影響。同時，血清PA降解與脂蛋白代謝可能存在共同的通路，研究［16］表明：脂蛋白競爭性抑制血清PA降解，但PA在肝細胞中的降解不依賴脂蛋白的存在，低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）的受體以及LDL受體家族的配體都能夠抑制PA在肝內(nèi)降解。因此高血脂對血清PA有保護作用。

5肝臟疾病與血清PA

血清PA是反應(yīng)肝功能的最常用指標。血清PA水平結(jié)合血清膽固醇（CHO）、膽堿酯酶（CHE）、總膽汁酸（TBA）、血清凝血酶原時間（PT）和國際化比值（INR）等對肝病嚴重程度及預(yù)后判斷有重要臨床意義。血清PA半衰期短，導(dǎo)致血清PA的變化較其他肝功能指標［如白蛋白（ALB）、膽紅素等］靈敏度高［17］。有學者［18］在比較不同組肝病患者血清PA水平時發(fā)現(xiàn)：輕度慢性肝炎血清PA因肝細胞代償功能可無明顯改變，中、重度慢性肝炎及急性肝炎、慢性肝功能衰竭、肝炎后肝硬化組患者血清PA水平依次降低。肝功能損害越重，血清PA降低越明顯，說明血清PA水平可間接反映肝臟細胞累積損傷的程度。在重型肝炎、肝衰竭患者治療過程中，動態(tài)觀察患者血清PA水平可判斷患者預(yù)后，如血清PA升高提示預(yù)后良好，持久降低提示預(yù)后不佳。另外，接受成人活體供肝移植的患者，也可以通過其血清PA水平判斷預(yù)后。

6腎病與血清PA

臨床上經(jīng)常應(yīng)用腎小球濾過率（GFR）、尿素氮（BUN）和血肌酐（SCr）等指標評價腎功能，但多數(shù)患者早期腎臟損害時上述指標改變并不明顯，只有當腎臟損害達中重度時才有異常改變。已有文獻［19］報道：血清PA在預(yù)示急性有機磷農(nóng)藥中毒腎臟早期損害時有重要價值。在早期腎臟損害和（或）腎功能減低的背景下，機體免疫應(yīng)答已發(fā)生改變，腎小球基底膜不同程度地發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，同時在尿毒癥毒素（如糖基化終產(chǎn)物、BUN和SCr）、氧自由基、升高的甲狀旁腺激素（PTH）等因素作用下，機體處于促炎狀態(tài)，炎癥介質(zhì)蓄積，且病程晚期營養(yǎng)物質(zhì)攝入欠佳，影響PA合成。血清PA在腎功能衰竭透析患者中同樣是一個反映營養(yǎng)和生存率的高度敏感指標。可將血清PA與血清ALB、CHO聯(lián)合應(yīng)用評估腎病患者的營養(yǎng)狀況［20］，評估腎病透析患者的生存率［21］。尿毒癥和透析相關(guān)因素引起機體炎癥、免疫反應(yīng)及內(nèi)分泌紊亂，直接或間接導(dǎo)致動脈粥樣硬化，動脈硬化為炎癥與免疫共同促進，以此形成惡性循環(huán)，增加心腦血管疾病發(fā)生風險［22］。尿毒癥187孫頔佳，等．老年慢性疾病與血清前白蛋白關(guān)系的研究進展患者經(jīng)過透析，可清除炎癥介質(zhì)，充分地超濾過多的水負荷，可明顯提高患者的PA合成，改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)，還能有效減輕重要臟器的負擔，延緩病情發(fā)展，提高生存率［23］。

7神經(jīng)系統(tǒng)疾病與血清PA

腦血管疾病和神經(jīng)功能的缺失，如意識喪失、肢體癱瘓、萎縮、吞咽困難、視野受損、共濟失調(diào)等均不同程度影響患者進食。在老年癡呆、老年帕金森、老年抑郁及神經(jīng)性厭食癥患者中，體質(zhì)量下降、食欲下降、營養(yǎng)不良和便秘等癥狀較為常見，以上各種原因?qū)е碌臋C體營養(yǎng)攝入不足是老年低血清PA發(fā)生的主要原因；其次與老年人臟器功能衰退、肝臟合成能力下降有關(guān)。對于嚴重的神經(jīng)性厭食癥患者，監(jiān)測血清PA可評價疾病嚴重程度及預(yù)測其并發(fā)癥［24］。腦出血患者血清PA較正常人低，急性期可有血清PA急性時相蛋白變化，與心、肺、肝、腎等疾病早期變化一致，降低的血清PA可增加創(chuàng)傷性腦血管病患者術(shù)后再出血風險，高齡腦出血患者并發(fā)低血清PA預(yù)后較差［25］。血清PA聯(lián)合血清ALB也可反應(yīng)腦外傷患者的應(yīng)激狀態(tài)，預(yù)測創(chuàng)傷性腦損傷患者的預(yù)后，但血清ALB預(yù)測結(jié)果稍好，特別是對于嚴重創(chuàng)傷性腦損傷患者［26］。

8類風濕關(guān)節(jié)炎（EORA）與血清PA

EORA在老年人中較常見，老年患者占總發(fā)病人數(shù)的10％～33％。血清PA隨EORA疾病活動性改變而變化。有相關(guān)文獻［27］表明：EORA患者血清PA水平在治療后1周、2周及3個月時分別下降14．48％、37．34％及36．78％。考慮原因為：EORA活動時機體處于應(yīng)激狀態(tài)，蛋白分解代謝加快，老年患者免疫力低下，食欲差，胃腸道吸收營養(yǎng)物質(zhì)降低，蛋白合成減少，因血清PA半衰期短，動態(tài)觀察可直接反映疾病活動期。當疾病活動減輕時患者應(yīng)激反應(yīng)減少，食欲增強，蛋白合成增加、分解減少，故可出現(xiàn)血清PA升高。因此，作為常規(guī)檢查項目，血清PA為了解EORA病情活動程度、選擇治療方案及判斷預(yù)后，提供了一個經(jīng)濟、簡便的參考指標。

9感染、應(yīng)激與血清PA

機體遇到炎癥（感染、自身免疫性疾病等）、外傷（包括手術(shù)、燒傷）、惡性腫瘤、組織壞死等侵襲時，機體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)同時會產(chǎn)生大量炎性細胞因子，上述因素誘導(dǎo)正性急性時相反應(yīng)蛋白如CRP、降鈣素原等合成增加，負性時相蛋白如PA、ALB及轉(zhuǎn)鐵蛋白［28－29］等合成下調(diào)，血清濃度減少，且感染因病因、部位、嚴重程度及預(yù)后不同，各種急性時相反應(yīng)蛋白可發(fā)生不同的改變。如重癥胰腺炎、重癥肺部感染、急性有機磷農(nóng)藥中毒和全身炎癥反應(yīng)綜合征患者血清PA水平下降，其下降程度多與臟器功能衰竭呈正相關(guān)關(guān)系；相關(guān)文獻［30］報道：腹部外傷、腹部感染、肺部外傷和肺部感染者并發(fā)感染性休克時，病情嚴重程度和預(yù)后與血清PA等急性時相反應(yīng)蛋白的動態(tài)變化程度相關(guān)。血清PA對于發(fā)現(xiàn)感染、控制病情及判斷預(yù)后有指導(dǎo)意義，尤其對于部分感染早期血常規(guī)結(jié)果并無異常的患者［31］；在病情穩(wěn)定后可評價其營養(yǎng)不良狀態(tài)，若存在營養(yǎng)問題可行早期干預(yù)及治療，改善患者預(yù)后。因此聯(lián)合檢測血清PA、降鈣素原等急性期反應(yīng)物，在臨床上對基礎(chǔ)疾病的嚴重程度及危重癥患者的死亡率起到預(yù)示、評估及監(jiān)測作用［32］。

10惡性腫瘤與血清PA

腫瘤患者因精神因素、代謝異常、食欲降低和炎性反應(yīng)等多種因素最終處于營養(yǎng)不良狀態(tài)，降低放化療及手術(shù)治療在腫瘤患者身上的有效性，當腫瘤患者發(fā)生營養(yǎng)不良時營養(yǎng)支持往往難以糾正。當腫瘤患者出現(xiàn)貧血時常同時存在血清PA降低［33］，因此監(jiān)測血清PA水平可早期評價腫瘤患者體質(zhì)變化。已有實驗室研究［34－35］表明：血清PA在胰腺癌組織中表達陰性，正常胰腺組織中表達陽性，說明血清PA可協(xié)同CA199對胰腺癌進行早期輔助診斷，并可用于判斷胰腺癌的分化程度及預(yù)后，亦可作為術(shù)后患者的隨訪指標之一。卵巢癌患者血清中PA水平較正常對照組降低，說明血清PA可協(xié)同CA125以及其他相關(guān)的腫瘤標記物以提高卵巢癌早期診斷率。Liu等［36］應(yīng)用SELDI技術(shù)首次篩選并鑒定出血清PA，表明這種蛋白可作為肺癌診斷的候選血清標志物。研究［37］發(fā)現(xiàn)：血清PA在正常人、肺癌患者及肺部良性疾病的患者血清中表達依次降低。且血清PA可預(yù)測非小細胞肺癌切除治療后的早期復(fù)發(fā)［38］，對肺結(jié)核的診斷治療也有一定意義［39］。血清PA也可作為敏感的指標評價結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)性疾病的風險，但對于預(yù)測乳腺癌侵襲性或復(fù)發(fā)卻不是有效指標［40］。對于肝細胞癌根治切除及胃腸道腫瘤術(shù)后的患者，在禁食且胃腸外高營養(yǎng)支持情況下，若早期血清PA快速下降而回升緩慢，則易出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，對死亡率預(yù)測也有一定意義［41－42］。因此，血清PA是一種較為良好的生物標志物，對多種惡性腫瘤早期及某些癌前病變具有預(yù)測作用，在臨床應(yīng)用中仍需進一步研究。

綜上所述，老年慢性疾病癥狀不典型，常有多種疾病、并發(fā)癥共存，各種疾病間可相互影響，營養(yǎng)不良、免疫下降和多臟器衰竭為多種老年疾病最終結(jié)局。血清PA可作為全身炎癥和營養(yǎng)評價指標，對于老年慢性疾病患者制定個性化營養(yǎng)支持方案、增強臟器免疫力和提高生存率有重要價值。但在慢性病程中若單獨以血清PA按個體差異評價患者應(yīng)進行營養(yǎng)支持治療的程度、蛋白質(zhì)－能量供給的多少，仍需要大規(guī)模和長期隨訪。

作者：孫頔佳 張艷華 劉樹軍 楊文 單位：吉林大學第二醫(yī)院老年病科 吉林大學第二醫(yī)院腎病內(nèi)科