固體制劑生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)探究范文

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摘要：

原料的正確選擇有助于制劑產(chǎn)品設(shè)計(jì)的順利進(jìn)行，而對(duì)原料的了解越透徹對(duì)于下一步的制劑工藝和處方設(shè)計(jì)越有幫助，所以原料性質(zhì)的研究對(duì)于固體制劑工藝設(shè)計(jì)具有重要的意義。本文主要就固體制劑生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)的影響因素進(jìn)行了分析。

關(guān)鍵詞:

固體制劑；原料性質(zhì)；物理性質(zhì)；工藝設(shè)計(jì)

任何制劑的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)都應(yīng)基于科學(xué)的基礎(chǔ)，根據(jù)大量的科學(xué)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行持續(xù)的改進(jìn)和完善，且從開始就應(yīng)考慮到未來產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的情況，設(shè)計(jì)的工藝應(yīng)便于控制，具有較大的可操作空間范圍，能滿足持續(xù)改進(jìn)提高產(chǎn)品質(zhì)量的需求。影響固體制劑生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)的因素有很多，例如生產(chǎn)場地、設(shè)備限制，GMP的風(fēng)險(xiǎn)管理，人員健康因素，安全環(huán)保原因，原料性質(zhì)等方面因素。原料的正確選擇有助于制劑產(chǎn)品設(shè)計(jì)的順利進(jìn)行，而對(duì)原料的了解越透徹對(duì)于下一步的制劑工藝和處方設(shè)計(jì)越有幫助，所以原料性質(zhì)的研究對(duì)于固體制劑工藝設(shè)計(jì)具有重要的意義。對(duì)于固體制劑的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)而言，要根據(jù)原料的不同性質(zhì)和將要設(shè)計(jì)的目標(biāo)產(chǎn)品進(jìn)行綜合考慮來設(shè)計(jì)生產(chǎn)工藝過程的路線，例如API為難溶性藥物時(shí)可以考慮使用流化床工藝提高產(chǎn)品的溶出速度。對(duì)濕熱敏感的藥物應(yīng)考慮使用直接壓片或者干法壓片的工藝，避免工藝引起的產(chǎn)品講解，收率降低。在固體制劑研究中原料的化學(xué)和物理性質(zhì)對(duì)制劑的設(shè)計(jì)具有重要的影響，化學(xué)性質(zhì)包括含量、有關(guān)物質(zhì)、重金屬、硫酸鹽、殘留溶劑、水分等，特別是雜質(zhì)的控制應(yīng)在固體制劑設(shè)計(jì)中充分考慮雜質(zhì)水平的增加，例如同一化合物不同的晶型所具有的藥理作用是不同的甚至是相反的，粒徑的不同最終制劑的生物利用度也不同等，因此原料的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)一樣重要，特別是對(duì)制劑設(shè)計(jì)和臨床生物利用度有影響的性質(zhì)要進(jìn)行控制和檢測。以下主要分析討論原料的物理性質(zhì)對(duì)固體制劑工藝設(shè)計(jì)的影響：

1原料的吸濕性

如果制劑產(chǎn)品的原料吸濕性較強(qiáng)，工藝設(shè)計(jì)中應(yīng)注意在制粒的過程中就應(yīng)該控制環(huán)境的濕度，如果不控制操作環(huán)境的溫濕度，原料的水分就會(huì)超標(biāo)，最終導(dǎo)致成品的質(zhì)量受到影響，造成成品合格率降低，因此此類原料在工藝設(shè)計(jì)中應(yīng)對(duì)其操作環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測控制，避免工藝過程中原料吸濕變化。

2原料容易受光線影響

部分原料可能光照對(duì)其質(zhì)量有直接或潛在的影響，因此此類原料在工藝設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意到該特性，在其生產(chǎn)過程或包裝上要注意光線的使用，應(yīng)該去一定的措施保護(hù)原料不受光線的影響。

3原料物理性質(zhì)

對(duì)釋放、溶出、均一性影響的討論一些難容性原料的不同晶型或者粒徑可能具有不同的溶解度，因此原料的物理性質(zhì)會(huì)影響到將來做成制劑后的產(chǎn)品的釋放溶出和生物利用度；另外原料本身結(jié)晶工藝改進(jìn)后可能會(huì)產(chǎn)生不同形狀的顆粒，例如混合時(shí)圓形顆粒就容易達(dá)到混合均勻的目的，但是長條狀或者針狀的結(jié)晶顆粒就不易混合均勻。由于上述的原料的性質(zhì)都有可能影響到最終產(chǎn)品，因此商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)API的性質(zhì)一定要保證與用于臨床試驗(yàn)批所使用的物料具有相同的性質(zhì)（檢測方法必須相同）。

4顆粒大小及其分布

顆粒大小可能具有不同溶解速度進(jìn)而被機(jī)體吸收，所以有此現(xiàn)象的原料的粒徑應(yīng)進(jìn)行處理保證每次粒徑都在標(biāo)準(zhǔn)要求的范圍內(nèi)。當(dāng)API在處方中比例較低時(shí)，粒徑過大就可能造成API分布不均勻，但是也可以通過輔料的選擇進(jìn)行改善例如直接壓片中選擇與API粒徑分布類似的混合減少API混合后再分離現(xiàn)象的發(fā)生。物料顆粒形狀可能會(huì)影響物料大部分性質(zhì)例如：密度、可壓性等，特別是直接壓片的固體尤其要注意每次使用的物料形狀是否相似，這可能是批間差異的一個(gè)原因。

5顆粒表面性質(zhì)

顆粒的表面性質(zhì)也會(huì)影響物料的大部分性質(zhì)，例如類似于顆粒的大小一樣粗糙的顆粒就不如光滑的顆粒流動(dòng)性好，許多物料本身會(huì)有許多內(nèi)在的孔隙，內(nèi)在的孔隙也會(huì)影響物料的吸收和溶解速度等，當(dāng)這種性質(zhì)在在制劑的溶出或者吸收中其主導(dǎo)作用時(shí)，就必須對(duì)物料的此種性質(zhì)進(jìn)行控制和研究。

6粉末及粉末流的粘連部分

原料具有一定的黏附性，物料本身容易聚集，對(duì)于此種物料應(yīng)從制劑工藝設(shè)計(jì)時(shí)加以改進(jìn)，比如采用濕法制粒工藝使API與其他輔料一塊制備成流動(dòng)性良好的顆粒。

7可壓縮性

可壓縮性是由物料很多其他性質(zhì)決定的，比如密度，性質(zhì)等等，雖然部分API本身可壓縮性較差，但是可以通過處方中其它物料進(jìn)行調(diào)節(jié)。固體制劑中壓片，膠囊填充、滾壓制粒等方面需要考慮，在這幾個(gè)工藝過程中要保證物料始終具有較好的可壓縮性，例如壓片，壓片機(jī)是快速旋轉(zhuǎn)的，對(duì)于每個(gè)劑量來說壓的時(shí)間很短，如果壓縮不好就不能很快成片子就沒有辦法滿足生產(chǎn)需要。此外不同物料廠家可能都符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)例如藥典，但是不同廠家生產(chǎn)的物料質(zhì)檢還是有一定差異的，不同的物料或者API可能會(huì)對(duì)最終制劑產(chǎn)品的質(zhì)量造成影響。例如：微晶纖維素有很多種規(guī)格PH101、PH102、PH301等等，不同型號(hào)之間可能都能滿足藥典的要求但是他們之間還是有較大的區(qū)別的，PH101粒徑約是PH102的1倍，相對(duì)于PH101來說PH102的流動(dòng)性和可壓性更好。

參考文獻(xiàn):

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[2]國家食品藥品監(jiān)督局藥品認(rèn)證管理中心藥品GMP指南口服固體制劑2011年8月版

[3]劉剛淺談口服固體制劑在新版GMP下的工藝設(shè)計(jì)黑龍江科技信息2013年第26期

作者:董海燕 高環(huán) 單位:華北制藥華勝有限公司