淺談冠心病生物標志物研究進展范文

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冠心病是嚴重威脅人類生存健康的心腦血管疾病之一，近年來，冠心病的死亡率不斷攀升［1］。如何提高冠心病特別是急性冠脈綜合征的早期診斷能力一直是心血管疾病的重要研究方向。1955年科學家發現壞死心肌可釋放出谷草轉氨酶，此后心肌損傷標志物的探索和研究就從未停止。理想的生物標志物應具有高度臨床敏感性和特異性，急性心肌梗死后升高出現早且持續異常時間長，檢測方便，檢測時間短。目前臨床上常用的生物標志物主要為蛋白類標志物，急性心肌梗死標志物包括心肌肌鈣蛋白（cTn）、肌酸激酶同工酶（CK－MB）及肌紅蛋白（Myo）等，其中肌鈣蛋白作為急性心肌梗死的首選標志物，也存在一定局限性：肌鈣蛋白升高在心肌損傷2h后才能在外周血中檢測出。此外，在其他疾病例如心肌炎、腎功能衰竭、自身免疫性疾病中也會出現不同程度的升高。近年來，新的冠心病生物標志物不斷被提出［2－4］，涉及冠心病發生以及發展的不同環節，為冠心病的診斷及此后不良心血管事件發生的預測提供新的依據。本文就長鏈非編碼RNA、巨噬細胞移動因子、心型脂肪酸結合蛋白、肌球蛋白結合蛋白C等新型心肌損傷生物標志物進行論述，現綜述如下。

1長鏈非編碼

RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）LncRNA廣泛存在于哺乳動物中，由RNA聚合酶II轉錄形成，轉錄本長度＞200nt，主要分布于胞核，在胞漿中也有存在［5］。因缺少有效開放閱讀框，很少編碼或不能編碼蛋白，通常以RNA的形式在表觀遺傳調控、轉錄調控、轉錄后調控等多種層面上調控基因的表達水平［6］。全基因組測序對于心肌梗死后心臟轉錄組的分析顯示，大量的心臟特異性lncRNA對于心肌不良重塑、心肌再生、心功能等具有獨特的監管和功能特性。日本科學家2000年報道了心肌梗死相關轉錄本（MIAT），大規模病例對照研究表明MIAT中存在的SNP位點rs2301523與心肌梗死及多種疾病易感性高度相關。小鼠心肌梗死模型中MIAT1和MIAT2上調，在心肌梗死24h后達到高峰且48h后回落到正常水平［7］。INK4基因座中反義非編碼RNA（ANRIL）與動脈粥樣硬化密切相關［8］，外周血中ANRIL的部分降解產物與動脈硬化也具有明顯相關性。ANRIL通過下調血管平滑肌內P15INK4b（周期依賴性激酶抑制劑）表達，降低血管保護作用，促進動脈粥樣硬化的形成。LIPCAR來源于線粒體基因，被認定為心肌梗死后心肌重塑的標志物，在心肌梗死后發生心肌重塑的患者中，其表達明顯上調［9］。除上述ln－cRNA之外，aHIF、KCNQ10T1、MALAT1、Coro－Marker等亦被證明與心肌梗死相關，KCNQ10T1、MALAT1在非ST段抬高型心肌梗死及ST段抬高型心肌梗死中出現差異表達［4，10］。以上研究表明，lncRNA可能作為冠心病潛在生物標志物，為冠心病的診斷及治療提供新的靶點。

2心型脂肪酸結合蛋白

（hearttypefattyacid－bindingprotein，H－FABP）心型脂肪酸結合蛋白（H－FABP）是新型低分子量胞質蛋白，是脂肪酸結合蛋白家族的一個亞型，在機體內參與運輸線粒體氧化反應脂肪酸，可在心肌中表達，具有很高的特異性。H－FABP在心肌細胞缺血損傷或壞死后會迅速釋放入血，6～8h后達高峰，24h回到基線水平［11］。H－FABP在心肌缺血損傷的早期診斷、心肌梗死范圍判斷以及臨床預后評估中具有重要價值，因而被廣泛應用于冠心病診療。Kim等［12］報道，相對于傳統的心肌損傷標志物肌紅蛋白而言，H－FABP的分子量更小，而且在正常人外周循環中的水平也更低，急性冠脈綜合征（ACS）發生時其含量增幅更高，因此H－FABP在ACS早期診斷中的價值可能優于某些傳統標志物。Uit－terdijk等［13］研究發現，H－FABP在預測心肌梗死面積方面，與高敏肌鈣蛋白I相比，急性ST段抬高型心肌梗死患者H－FABP升高的速度更快，也是反映心肌梗死面積大小及冠狀動脈再灌注后無復流現象的最佳指標。Viswanathan等［14］對ACS患者進行至少12個月（中位18個月）的隨訪研究發現，H－FABP濃度升高與這些患者發生嚴重心血管不良事件存在密切關聯性，是死亡或心肌梗死的獨立預測因子；亞組分析顯示，對于肌鈣蛋白陰性的患者，H－FABP有助于識別其中發生嚴重心血管不良事件的高風險述結果表明，H－FABP可以成為冠心病患者除傳統心肌損傷標記物以外的一個補充診療指標。

3肌球蛋白結合蛋白

C（myosinbindingproteinC，cMyC）肌球蛋白結合蛋白C（cMyC）家族最初是1973年發現的，由3個亞型組成，其特異性表達于心肌，并且其表達貫穿從新生兒起始的整個生命過程。有研究提示，cMyC可以作為一種新的心臟損傷候選生物標記物［15］。與心肌肌鈣蛋白T（cTnT）和心肌肌鈣蛋白I（cTnI）一樣，cMyC表達僅限于心臟，但表達更為豐富［16］。此外，也許是因為cMyC心肌濃度較高，cMyC在急性心肌梗死（AMI）后體循環中的上升速度比高敏心肌肌鈣蛋白T（hs－cTnT）更快［17］。利用最新發明的cMyC檢測方法，對26例早期AMI患者進行的一項研究表明，cMyC的上升速度可能比hs－cTnI更快［18］。此外研究發現，在AMI的診斷中，cMyC表現出與hs－cTnT和hs－cTnI相當的鑒別能力，特別是在患者出現癥狀早期［19］。

4富含半胱氨酸蛋白

61（cysteine－richprotein61，Cyr61）富含半胱氨酸蛋白61（Cyr61）又被稱為CCN1，是一種屬于CCN家族成員的細胞外基質蛋白。Cyr61參與細胞的增殖、黏附和遷移等活動，其參與體內穩態的維持、腫瘤的發生和傷口的修復過程。近期的研究提示Cyr61在炎性反應中也發揮促炎作用。鑒于Cyr61在炎性反應中的作用，Cyr61在動脈粥樣硬化中的作用開始被關注。既往有研究者報道在ApoE－／－鼠的主動脈粥樣硬化斑塊中以及人的頸動脈粥樣硬化斑塊中可均可檢測到Cyr61，即提出Cyr61可能與冠心病相關。研究發現，在急性冠脈綜合征（ACS）患者的冠狀動脈血栓中，與周圍單核細胞相比，Cyr61基因轉錄高度上調。此外，在小鼠缺血再灌注模型中，心肌Cyr61表達明顯高于對照組［20］。采用酶聯免疫吸附法測定2168例ACS患者血清Cyr61水平，當與GRACE評分聯合診斷時，可提高預測30天和1年預后的能力，與高敏肌鈣蛋白具有相同的預測能力。

5巨噬細胞移動抑制因子

（macrophagemi－grationinhibitionfactor，MIF）巨噬細胞移動抑制因子（MIF）在心血管疾病各個方面均發揮作用。MIF由人類動脈粥樣硬化病變中不同種類細胞產生，并可能對早期斑塊的發展及病理進展有促進作用，從而造成更高級和更復雜的病變。血漿MIF水平的升高可用來反映復雜冠脈病變的存在及嚴重程度［21］。急性冠狀動脈綜合征患者血漿中MIF水平升高與斑塊破裂相關［22］。具有MIF缺陷遺傳的小鼠不受長時間和嚴重缺血再灌注損傷的影響，這種作用與炎性細胞因子表達減少，嗜中性粒細胞和巨噬細胞的心肌浸潤減少以及巨噬細胞凋亡增加有關［23］。血漿MIF水平與梗死面積和梗死后心臟重塑程度有關［24］。White等［25］研究提示全身MIF缺陷小鼠對急性心肌梗死后第1周心臟破裂及不良心臟重塑起保護作用。現有研究提示MIF在心肌缺血和再灌注損傷中發揮兩種不同的功能。首先，在缺血的最初階段，MIF促進代謝適應和恢復。此后，隨著缺血時間的延長和肌肉壞死，MIF的促炎作用得以發揮，對收縮力、功能恢復及心室重構產生不利影響。天門冬氨酸氨基轉移酶是首先用于診斷冠心病的生物標志物。此后對心肌損傷標志物的探索和研究就從未停止，乳酸脫氫酶、CK－MB、cTn等陸續被發現，并用于冠心病的診斷及評估，臨床診斷的準確性和及時性得到大幅提高。相關研究表明，生物標記物是早期進行危險分層的重要手段［26］。近年來長鏈非編碼RNA、巨噬細胞移動因子、心型脂肪酸結合蛋白、肌球蛋白結合蛋白C等生物標志物在冠心病發生發展不同環節中的作用逐漸被發現，但仍需進行進一步的研究及探索，以期早日應用于臨床早期診斷、預后評估及靶向治療。

作者：楊毅寧 單位：新疆醫科大學第一附屬醫院心臟中心